Nature背靠背！FSP1在癌癥鐵死亡中的關鍵作用

鐵死亡（ferroptosis）是一種鐵依賴性的、非凋亡形式的細胞死亡，由脂質過氧化物的累積觸發，自2012年被提出以來，已成為癌癥治療研究的熱點。

鐵死亡的核心調控機制涉及多個分子通路，其中谷胱甘肽過氧化物酶4（GPX4）和鐵死亡抑制蛋白1（FSP1）被認為是兩大關鍵抑制因子。

GPX4通過還原脂質過氧化物來保護細胞，而FSP1則通過還原輔酶Q10（CoQ10）來中和脂質自由基，獨立于谷胱甘肽通路發揮作用。

FSP1在鐵死亡過程中的關鍵作用及其上下游通路 (圖源: TrendsinMolecular Medicine, September 2023, Vol. 29, No. 9)

近年來，FSP1作為潛在治療靶點受到廣泛關注，尤其是在癌癥領域。2025年11月《自然》雜志同期發表的兩項研究，分別從肺癌和黑色素瘤角度深入探討了FSP1的作用，揭示了其在特定腫瘤類型和微環境中的關鍵角色。本文將基于這兩項研究，綜合分析FSP1作為治療靶點的重要性和應用前景。

FSP1在肺癌中的關鍵作用

第一項研究“靶向FSP1治療肺癌”通過基因工程小鼠模型（GEMMs）系統評估了FSP1在肺腺癌（LUAD）發生和發展中的功能。

研究人員發現，在KRAS驅動的肺癌模型中，腫瘤特異性敲除FSP1或GPX4均能顯著抑制腫瘤生長，并伴隨脂質過氧化水平的升高。

這表明肺癌細胞在體內高度依賴FSP1來避免鐵死亡。值得注意的是，FSP1的缺失在體外培養條件下對細胞存活影響不大，但在體內環境中卻能有效觸發鐵死亡，提示FSP1的作用具有微環境依賴性。

進一步分析顯示，FSP1在肺癌組織中的表達隨著腫瘤進展而上調，且與患者預后不良顯著相關。

相比之下，GPX4的表達在腫瘤中較為穩定，且與臨床預后無顯著關聯。這些發現突出了FSP1作為獨立預后指標和治療靶點的潛力。

Gpx缺失導致肺癌細胞鐵死亡

研究還通過脂質組學分析證實，FSP1敲除腫瘤中氧化磷脂物種累積，而外源性補充脂質自由基捕獲抗氧化劑（如LIP1）或維生素E能夠逆轉這種表型，恢復腫瘤生長。

此外，研究團隊使用小分子抑制劑icFSP1在多種臨床前模型中驗證了FSP1抑制的治療效果，單藥治療即能顯著延長生存期。

這些數據共同表明，FSP1在肺癌中扮演著不可替代的角色，尤其是在維持體內氧化還原平衡方面。

FSP1在黑色素瘤淋巴轉移中的作用

第二項研究“淋巴節點環境驅動FSP1在轉移性黑色素瘤中的可靶向性”聚焦于黑色素瘤的淋巴轉移過程。

研究人員通過多代體內篩選獲得了傾向于淋巴轉移的黑色素瘤細胞系，并發現這些細胞在淋巴節點（LN）微環境中表現出顯著的代謝和表達譜變化。

具體而言，淋巴轉移細胞中谷氨酸-半胱氨酸連接酶（GCLC）表達下降，導致谷胱甘肽（GSH）合成減少，而FSP1表達上調。

這種變化與GPX4蛋白水平的下降形成對比，后者在低氧條件下通過泛素-蛋白酶體途徑被降解。

在淋巴結轉移的黑色素瘤細胞中GSH合成減少

淋巴節點微環境的低氧特性（氧濃度1-3%）被證明是調控GPX4穩定性的關鍵因素。

在低氧條件下，GPX4發生泛素化并降解，而FSP1則通過N-肉豆蔻酰化修飾定位于核周溶酶體，發揮其抗鐵死亡功能。

氧氣濃度調控GPX4蛋白水平及細胞對于GPX4抑制的敏感程度

這種亞細胞定位變化在黑色素瘤細胞中尤為明顯，且依賴于N-肉豆蔻酰轉移酶活性。功能實驗顯示，FSP1缺失細胞在低氧條件下對GPX4抑制劑更敏感，且脂質過氧化水平顯著升高。

值得注意的是，FSP1抑制劑（如viFSP1和FSEN1）在體內模型中能有效抑制淋巴節點腫瘤生長，但在皮下腫瘤中效果有限，突出了FSP1依賴性的微環境特異性。

FSP1抑制劑的治療潛力與機制

兩項研究均驗證了FSP1抑制劑的治療潛力。在肺癌模型中，icFSP1作為首個具有體內活性的FSP1抑制劑，單藥治療即能顯著抑制腫瘤生長并延長生存期。其作用機制依賴于對FSP1酶活性的直接抑制，進而觸發脂質過氧化和鐵死亡。

在黑色素瘤模型中，viFSP1和FSEN1在淋巴轉移灶中表現出強效抗腫瘤活性，且這種效果在FSP1敲除細胞中消失，證實了其靶向特異性。

icFSP1的化學結構

值得注意的是，FSP1抑制劑在體外實驗中往往不足以單獨誘導鐵死亡，但在體內環境中卻能發揮顯著效果。這種差異可能源于體內微環境的復雜性，包括低氧、脂質組成和免疫細胞互作等因素。

此外，研究顯示FSP1與GPX4在功能上存在互補性：在GPX4缺失的情況下，FSP1能夠部分補償其功能，反之亦然。然而，在特定腫瘤類型（如肺癌和黑色素瘤淋巴轉移）中，FSP1成為主導性保護機制，這為其靶向治療提供了理論依據。

FSP1與細胞器定位

FSP1的亞細胞定位對其功能至關重要。在黑色素瘤淋巴轉移細胞中，FSP1通過N-肉豆蔻酰化修飾富集于溶酶體膜，這可能有助于其在低氧和氧化應激條件下的快速響應。

淋巴結中黑色素瘤細胞中的GCLC, GPX4 及FSP1調控 （圖源: Nature, 2025）

溶酶體作為鐵代謝和脂質過氧化的關鍵場所，其膜穩定性對細胞存活至關重要。FSP1的溶酶體定位可能通過局部中和脂質自由基來保護細胞器完整性，這為理解鐵死亡的亞細胞調控提供了新視角。

在肺癌細胞中，FSP1則主要定位于質膜和細胞質，其功能與CoQ10還原密切相關。研究顯示，FSP1敲除腫瘤中還原型CoQ10與氧化型CoQ10比例下降，提示其酶活性受損。

這些發現表明，FSP1的功能可能因其細胞類型和微環境差異而具有多態性，這對其抑制劑的設計和應用提出了更高要求。

臨床前證據與轉化前景

兩項研究均采用了多種臨床前模型，包括自發腫瘤模型、異種移植模型和患者來源移植瘤（PDX）模型，全面評估了FSP1靶向治療的可行性和有效性。

在肺癌模型中，FSP1抑制劑不僅抑制了原發腫瘤生長，還延長了總體生存期。在黑色素瘤模型中，FSP1抑制劑特異性靶向淋巴轉移灶，且與GCLC抑制劑聯用顯示出協同效應。

FPS1的抗鐵死亡作用（圖源：Crit Rev Oncol Hematol. 2024 Oct;202:104440.）

然而，FSP1靶向治療仍面臨挑戰。首先，FSP1在正常組織中也廣泛表達，其抑制劑可能帶來潛在毒性。但值得注意的是，Fsp1敲除小鼠表型正常，而Gpx4敲除則致死，提示FSP1抑制可能具有更寬的治療窗口。

其次，FSP1抑制劑的藥代動力學和組織分布需進一步優化，以提高其在腫瘤微環境中的富集。未來研究應聚焦于聯合治療策略，例如與免疫檢查點抑制劑或代謝調節劑聯用，以增強抗腫瘤效果。

結論與展望

FSP1作為鐵死亡調控中的關鍵分子，在肺癌和黑色素瘤等惡性腫瘤中顯示出重要的治療價值。其作用不僅限于備份GPX4功能，而是在特定微環境中成為主導性保護機制。兩項《自然》研究從不同角度揭示了FSP1的調控機制和靶向潛力，為開發新型抗癌藥物提供了堅實依據。

未來研究應致力于解析FSP1在不同腫瘤類型和階段中的表達和功能差異，并探索其與腫瘤免疫微環境的互作。此外，FSP1抑制劑的臨床轉化需要綜合考慮其安全性、耐藥性和聯合治療策略。隨著對鐵死亡機制理解的深入，FSP1有望成為繼GPX4之后又一重要的抗癌靶點，為精準腫瘤治療開辟新路徑。

封面圖片:Cell Death & Disease11, Article number: 88 (2020) volume 11, Article number: 88 (2020)

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