推遲透析，延長生存期，創新療法如何為慢性腎病患者帶來新生？

編者按：腎臟疾病長期位居全球十大死因之列，其中慢性腎?。–KD）的影響尤為廣泛。CKD曾長期被視為缺乏有效干預手段的“沉默殺手”，但隨著醫藥領域的持續探索，這一局面正逐步改變。如今，一些創新治療策略已顯著延緩疾病進展，為患者爭取更長的免透析生存時間以及更高的生活質量。作為醫藥創新的賦能者，藥明康德在過去25年發展歷程中，不僅見證了多款腎病創新療法從實驗室到臨床的突破歷程，更通過提供一體化、端到端的新藥研發和生產服務，助力全球合作伙伴加速包括CKD在內的各類疾病療法的研發進程、造福病患。

慢性腎?。–KD）泛指由各種原因導致腎臟結構或功能持續損傷超過三個月的健康狀況。從病因構成來看，約50%的病例與糖尿病相關腎病有關，約25%由高血壓所致腎損傷引起，其余則多與IgA腎病等原發性腎臟疾病相關。如能及早發現并干預，部分患者的腎功能惡化進程可以被延緩甚至阻止。然而，由于大多數患者在早期缺乏明顯癥狀，往往直到疾病進入晚期才被確診。此時，患者通常只能依賴透析或腎移植來維持生命，這也讓慢性腎病成為“沉默的殺手”。

隨著人口老齡化加劇，以及糖尿病、高血壓等基礎疾病日益普遍，全球CKD的發病率持續攀升。當前每年有超過200萬患者接受透析或移植治療，還有大量終末期腎病（ESKD）患者因醫療資源或經濟原因而無法獲得有效救治。更嚴峻的是，即使在接受透析的患者中，仍有15%至20%在開始治療的一年內死亡。

在很長一段時間里，CKD患者幾乎面臨無藥可醫的困境。然而，經過醫藥界數十年的持續探索，這一局面正逐步改變。

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奠定慢性腎病治療基石

科學家對CKD與高血壓“共病關系”的深入理解，為開發有效療法帶來了關鍵的突破口。高血壓是CKD的重要病因之一，約有1/5的高血壓患者合并有慢性腎病，凸顯出兩者的高共患率。

從機制上看，持續性高血壓會損害腎臟血管，削弱其清除代謝廢物與多余體液的能力。這種腎功能下降又會引發水鈉潴留和血容量增加，并過度激活在血壓及水鹽平衡調節中起關鍵作用的腎素-血管緊張素系統（RAS），從而進一步加劇高血壓。

基于這一機制，科學家推測，若能有效控制血壓，將有助于減輕腎小球內壓力，進而實現保護腎臟的目標。此前，針對RAS關鍵分子研發的血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEi）和血管緊張素II受體阻滯劑（ARB）已被廣泛用于高血壓治療。那么，它們是否也能幫助慢性腎病患者呢？

答案在三十多年前被揭曉：1993年，ACEi類藥物Capoten（captopril，卡托普利）在一項臨床試驗中顯示出顯著延緩糖尿病性慢性腎病進展的效果，使患者因腎病死亡、需接受腎移植或透析的風險降低了50%。基于這一結果，該藥于次年獲FDA批準治療糖尿病性慢性腎病。

進入21世紀初， ARB類藥物如Avapro（irbesartan，厄貝沙坦）、Cozaar（losartan，氯沙坦）、Kanarb（fimasartan，非馬沙坦）等也被證實能夠延緩慢性腎病進展，并相繼獲得FDA批準。此后，ACEi與ARB聯合治療迅速成為過去二十多年CKD治療的基石方案，為眾多患者爭取到推遲甚至避免透析的寶貴機會。

然而，盡管ACEi與ARB的“組合拳”能在一定程度上延緩腎功能惡化，但仍難以完全阻止終末期腎病的發生，廣大慢性腎病患者對更有效的創新治療方案抱有迫切期待。

60余年探索，非甾體類MR拮抗劑帶來全新治療選擇

在腎素-血管緊張素系統中，醛固酮這一關鍵角色值得進一步關注。它通過與鹽皮質激素受體（MR）結合，促進腎臟排鉀、重吸收鈉，增加血容量；同時也會刺激成纖維細胞增殖和細胞外基質沉積。

值得注意的是，過量的醛固酮會引發心肌和腎臟等器官的纖維化病變，而纖維化正是慢性腎病晚期的重要病理特征。因此，阻斷醛固酮與MR的結合，被認為有望通過抑制纖維化進程來延緩慢性腎病的進展。

早在20世紀50年代，醫藥界就開始尋找能夠阻斷醛固酮與MR結合的MR拮抗劑。在分子生物學尚未廣泛應用于藥物研發的年代，研究人員依靠動物實驗，從結構類似醛固酮的甾體類化合物中篩選出首個MR拮抗劑——螺內酯。1960年，它成為首個獲FDA批準的利尿劑，用于治療水腫、原發性醛固酮增多癥及高血壓。

雖然甾體類MR拮抗劑本具備治療慢性腎病的潛力，但其甾體結構導致藥物在體內分布集中于腎臟、半衰期較長，且部分活性代謝物可能引發額外效應，致使高血鉀風險顯著升高，限制了在腎功能受損患者中的應用。

隨著1987年MR受體的cDNA序列被成功克隆，依托高通量篩選尋找非甾體類MR拮抗劑成為可能，MR抑制劑的研發迎來了質變。多家藥企開始紛紛布局此類藥物研發，并瞄準慢性腎病等適應癥。2021年，拜耳的Kerendia（finerenone，非奈利酮）率先取得成功，成為FDA批準的首個用于治療2型糖尿病伴慢性腎病的非甾體類MR拮抗劑。臨床試驗顯示，該藥可降低患者腎功能惡化風險達20%。歷經六十余年的曲折探索，醫藥界終于為慢性腎病患者提供了一種基于全新機制的有效治療選擇。

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意外主角出現：SGLT2抑制劑

糖尿病是另一種與慢性腎病高度相關的疾病，約1/3的糖尿病患者同時患有慢性腎病。近年來，原本定位于降糖藥的SGLT2抑制劑迎來華麗轉身，在應對慢性腎病中發揮中堅力量。

在正常情況下，腎臟中的SGLT2負責約90%葡萄糖的重吸收。然而，部分2型糖尿病患者體內SGLT2過度活躍，即使血糖已處于較高水平，仍持續從尿液中回收大量葡萄糖。

2012年，當SGLT2抑制劑首次獲批用于糖尿病治療時，腎科醫生對其并未抱有太高期望，反而擔憂其可能損害腎功能——因臨床試驗中觀察到該類藥可引起血清肌酐暫時性升高。

然而，后續研究很快消除了這一顧慮。在針對2型糖尿病患者的心血管結局試驗中，SGLT2抑制劑顯示出可顯著降低因心力衰竭、心血管事件或腎臟原因導致的住院或死亡風險。這一發現促使新藥研發人員開展專門評估SGLT2抑制劑對心腎功能影響的大規模臨床試驗。2014年，名為CREDENCE的大型國際多中心3期臨床試驗啟動，旨在評估SGLT2抑制劑Invokana（canagliflozin，卡格列凈）能否延緩合并慢性腎病的2型糖尿病患者的腎病進展。

四年后，因療效顯著，該試驗在獨立數據監測委員會建議下提前終止。結果顯示，Invokana組患者出現復合終點風險（包括血清肌酐翻倍、終末期腎病、腎臟或心血管原因死亡）的風險較對照組降低30%；其中腎臟特異性終點（終末期腎病、肌酐翻倍或腎臟原因死亡）風險下降34%。

基于這一突破，FDA于2019年批準Invokana用于糖尿病性慢性腎病，成為近20年來該領域首個延緩疾病進展的新療法。一些基于CREDENCE試驗結果的分析顯示，該藥可將患者進展至終末期腎病及需要透析的時間推遲長達15年。

隨著積極數據的積累，腎科專家開始推測SGLT2抑制劑或對非糖尿病患者也具有腎臟保護作用。研究者隨后設計了DAPA-CKD試驗，該試驗納入不同病因的慢性腎病患者，不限于2型糖尿病患者。

2020年公布的DAPA-CKD試驗結果顯示，無論是否合并糖尿病，Farxiga（dapagliflozin，達格列凈）均能顯著延緩慢性腎病進展。與安慰劑相比，Farxiga組患者腎功能惡化、終末期腎病發生、心血管或腎臟死亡的綜合風險降低39%。該試驗還首次證實SGLT2抑制劑可提升患者總生存期，Farxiga組死亡風險下降31%。據此，FDA于2021年批準Farxiga用于慢性腎病治療。

2023年，恩格列凈獲FDA批準成為第三個用于慢性腎病的SGLT2抑制劑。其關鍵研究EMPA-KIDNEY表明，該藥可降低腎臟病進展或心血管死亡風險28%，并顯著減少患者住院風險達14%，成為首個在臨床試驗中證實能降低慢性腎病患者住院風險的SGLT2抑制劑。

基于這一系列進展，SGLT2抑制劑被譽為近二十年來慢性腎病治療領域的最大突破。

IgA腎?。壕珳仕幬镏鹨宦涞?/strong>

IgA腎病與其他類型腎病相比具有顯著異質性：不同于糖尿病性或高血壓性腎病通常緩慢進展，約30%的IgA腎病患者在確診后十年內便會發展至晚期腎病。長期以來，該病的標準治療方案并非針對其特異性機制開發，而是沿用ARB、ACEi及糖皮質激素等通用策略，療效較為有限，患者一直迫切期待針對疾病本質的新型療法。

在慢性腎病進展中，血管內皮細胞功能異常是常見病理特征，這也使靶向內皮細胞成為過去二十年來腎病新藥研發的重要方向。其中，內皮素作為一類強效血管收縮肽受到廣泛關注。值得注意的是，內皮素受體存在ETA和ETB兩種亞型：激活ETA受體會引發血管收縮、細胞增殖和炎癥反應，而ETB受體則介導血管舒張和抗纖維化作用。因此，理想策略是選擇性阻斷ETA受體，從而減輕腎細胞損傷、蛋白尿、炎癥和纖維化，同時避免因阻斷ETB受體可能導致的水鈉潴留等副作用。

2023年，Filspari（sparsentan，司帕生坦）獲FDA批準，成為首個用于IgA腎病的非免疫抑制療法。該藥物可同時抑制ETA受體和血管緊張素II受體。在一項3期臨床試驗中，Filspari治療組患者的蛋白尿水平較基線平均下降49.8%，顯著優于ARB對照組僅15.1%的降幅。

2025年4月，Vanrafia（atrasentan，阿曲生坦）通過FDA加速批準，成為首個專門用于降低IgA腎病患者蛋白尿水平的ETA受體拮抗劑。該藥既可聯合RAS抑制劑作為支持治療的一部分，也可與SGLT2抑制劑聯用，進一步豐富了IgA腎病患者的臨床選擇。

除內皮素通路外，補體通路也在IgA腎病發病中起關鍵作用。2024年，靶向補體通路的Fabhalta（iptacopan，伊普可泮）獲FDA批準治療IgA腎病。臨床試驗顯示，接受該藥治療的患者在9個月內蛋白尿水平下降44%。

補體通路的異常不僅限于IgA腎病，也是多種免疫相關腎臟疾病的核心機制，使得針對該通路的藥物具備“一石多鳥”的潛力。2025年3月，Fabhalta再獲批準用于C3腎小球??；同年7月，另一款靶向補體通路的雙環肽藥物Empaveli（pegcetacoplan）也獲FDA批準，用于治療C3腎小球病和膜增生性腎小球腎炎。

隨著多種精準作用機制藥物的陸續問世，曾經缺乏特異性療法的慢性腎病領域，正邁入個體化干預的新時代。

更多前沿機制靶點涌現

從30年前ACEi帶來的第一縷曙光，到ACEi/ARB聯用奠定基石，再到近五年間SGLT2抑制劑、MR拮抗劑、內皮素受體拮抗劑、補體抑制劑密集問世，CKD治療正迎來前所未有的飛躍。

除了上述藥物外，近年來還有多款靶向療法獲批治療特定類型的慢性腎病，豐富了個體化精準治療選擇。例如，Jynarque（tolvaptan，托伐普坦）已獲批治療常染色體顯性多囊腎病。一些抑制免疫系統的藥物如Rituxan（rituximab，利妥昔單抗）、CellCept（mycophenolate mofetil，嗎替麥考酚酯）、Betapar（meprednisone，甲潑尼龍）、Aristocort（triamcinolone acetonide，曲安奈德）也獲批治療自身免疫疾病導致的慢性腎病。

而這還只是開始。

2025年1月，Ozempic（semaglutide，司美格魯肽）因其在3期臨床試驗中展現出能夠降低2型糖尿病相關慢性腎病進展風險達24%的顯著療效，正式獲得FDA批準用于該適應癥。這不僅標志著這款在代謝疾病領域已廣受認可的GLP-1受體激動劑成功拓展至腎病治療領域，也使其成為慢性腎病治療陣營中一股新的生力軍。

與此同時，更多針對代謝、免疫調控及腎臟微環境等前沿機制的新靶點也正逐步進入臨床探索階段。慢性腎病領域如今正快步走向“創新熱土”。隨著更多新療法不斷涌現、合作模式持續創新，全球數億慢性腎病患者的未來正被重新點亮希望。

CRDMO模式賦能慢性腎病新藥研發

慢性腎病曾長期被視為缺乏有效干預手段的“沉默殺手”。它不僅是導致腎衰竭的主要病因，還常伴隨貧血、電解質紊亂及神經損傷等多種并發癥，嚴重損害患者的生存質量。盡管過去十多年間已有不少新藥投入臨床應用，但由于該疾病病因高度復雜——既可能源于自身免疫異常、代謝紊亂、感染或藥物副作用，也可能與遺傳因素密切相關——要在這一領域實現真正的治療突破，需要體系化的研發支持與全方位的平臺能力。

藥明康德在成立至今的25年時間里，攜手全球合作伙伴見證了慢性腎病治療領域的發展和突破，以及為患者帶來的深刻改變。作為創新的賦能者，藥明康德長期以來也在為此類疾病新療法的開發提供各種服務，通過一體化、端到端的CRDMO業務模式，從早期藥物發現和研究（R）、開發（D）到生產（M）都能為合作伙伴提供支持，助力更多突破性療法造福病患。

未來，我們將持續發揮平臺優勢，助力全球合作伙伴加速新藥開發進程，共同攻關這一重大健康挑戰。展望下一個25年，我們期待與產業同道繼續并肩前行，突破更多疾病領域的治療瓶頸，將更多創新療法更快帶到患者身邊。

免責聲明：本文僅作信息交流之目的，文中觀點不代表藥明康德立場，亦不代表藥明康德支持或反對文中觀點。本文也不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導，請前往正規醫院就診。

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