Nature子刊：腫瘤預防性疫苗的開發機會和挑戰

隨著對腫瘤免疫學理解的不斷加深，腫瘤預防性疫苗作為一種重要的抗癌工具，逐漸受到越來越多的關注。這種方法是通過誘導針對腫瘤的特異性免疫反應，在腫瘤完全發展之前將其扼殺在早期階段，從而降低癌癥的發生率。癌癥預防疫苗的一大優勢在于，它可以在接種者的免疫系統尚未因疾病進展或化療等激進治療而受損之前，調動一個相對完整的免疫系統發揮作用。例如，針對乙型肝炎病毒（HBV）和人乳頭瘤病毒（HPV）等致癌病毒的免疫預防措施，已顯著降低了病毒相關癌癥的發生率。將這種策略推廣到其他癌癥領域具有巨大潛力，但同時也面臨著重大挑戰。圍繞現有臨床前和臨床研究數據，及面臨的問題和挑戰，稍作分享。

老話說得好，“預防勝于治療”，健康個體的免疫系統相對完整，未被疾病或治療藥物削弱，免疫預防策略比治療性策略更具優勢。在非腫瘤領域，免疫預防策略已被成功應用于多種疾病的控制，如天花、黃熱病和前幾年的COVID-19。在腫瘤領域，疫苗多用于疾病發生后的治療，雖然安全性良好，但臨床效果有限。然而，在預防性應用中，針對致癌病毒（如HPV和HBV）的疫苗取得了成功。隨著對免疫系統與腫瘤相互作用的深入了解，以及從治療性腫瘤疫苗中積累的經驗，預防性腫瘤疫苗正受到越來越多的關注，并在降低癌癥發病率方面展現出巨大潛力。

腫瘤免疫編輯的概念描述了腫瘤細胞與免疫系統從早期到晚期疾病和轉移的相互作用，分為三個階段：清除、平衡和逃逸。在清除階段（也稱為免疫監視），抗原呈遞細胞通過吞噬腫瘤物質并激活細胞毒性T細胞反應來清除腫瘤。如果成功，人體將保持無癌狀態。然而，腫瘤細胞在免疫選擇壓力下可能出現免疫系統無法識別的抗原，進入平衡階段。當腫瘤細胞通過多種機制（如下調抗原呈遞機制、表達免疫抑制分子或招募免疫調節細胞）逃避免疫攻擊時，逃逸階段開始。這些機制最終導致免疫系統無法有效清除腫瘤細胞，從而導致癌癥的發展。

腫瘤疫苗主要用于輔助治療或與晚期癌癥治療方案聯合使用。然而，由于免疫抑制性腫瘤微環境的存在，這些疫苗的臨床效果有限。研究表明，疾病進展與免疫抑制和免疫監視機制受損密切相關。因此，將腫瘤疫苗應用于疾病早期（如平衡階段）可能是攔截癌癥、增強腫瘤識別并重新平衡免疫反應的關鍵時機。

癌癥預防分為三級：一級預防通過減少風險暴露來預防癌癥發生；二級預防通過早期檢測和治療癌前病變或早期癌癥來阻止疾病進展；三級預防則側重于管理晚期癌癥、預防復發和改善患者生活質量。未來的研究將探討在這些不同場景下的預防性策略及其成果，并討論如何設計更有效的預防性疫苗，以擴展其在其他疾病中的應用。下圖是對一、二、三級預防人群的分層及疫苗預防的機會。

一級預防

一級預防是指通過減少癌前病變的發生來降低癌癥的發病率。在接觸已知的致癌因素之前為其接種疫苗，一級預防措施可以顯著降低某些癌癥類型的發病率。

病毒引起的癌癥

癌癥免疫一級預防方面，針對病毒誘導的癌癥取得了很好的效果。例如，HBV感染是肝細胞癌的已知風險因素。自1981年首個預防性HBV疫苗問世以來，大規模公共疫苗接種使普通人群中肝細胞癌的發病率顯著下降，最高降幅達70%。同樣，針對HPV的大規模疫苗接種也取得了顯著成效。HPV是全球約5%癌癥的已知病因，接種疫苗后，HPV感染率在接種4年后降低了93%，對HPV相關癌前病變的保護率超過90%。

不過，預防效果好，不代表治療效果佳，這是兩個不同的概念。事實上，對HPV感染者使用治療性疫苗的效果比較一般。HPV治療性疫苗僅能將宮頸上皮內瘤變（由HPV感染引起的癌前病變）的發病率降低22.1%，完全緩解率僅為23.6%。這也提示我們，癌癥疫苗應在疾病發生之前或早期使用，以充分發揮其免疫潛力。這一原則不僅適用于病毒誘導的癌癥，也應該擴展到非病毒性癌癥的預防中。

還有一點，不是所有的病毒誘導的癌癥均能通過預防性疫苗降低發病率。比如Epstein-Barr病毒（EBV）、丙型肝炎病毒（HCV）或幽門螺桿菌的預防性疫苗在臨床試驗中大多失敗或進展緩慢。EBV病毒是多種癌癥的風險因素，但由于EBV的感染和免疫機制尚未完全明確，這使得疫苗設計難度極大，相關疫苗研究進展緩慢。此外，HCV病毒的高度的遺傳變異性和多種基因型（7種主要基因型和眾多亞型），不同基因型之間的核苷酸差異高達30%-35%，使得開發一種能夠提供廣泛保護的疫苗變得極為困難。幽門螺桿菌具有多種免疫逃逸機制，使其能夠在宿主體內長期生存并引發慢性感染，疫苗預防效果減弱。

無論如何，流行病學研究和模型預測顯示，未來針對這些病原體的有效預防措施將顯著降低感染率、癌癥發病率和醫療成本。當然，仍需進一步研究以解決上述挑戰。

原癌基因作為癌癥預防的潛在靶點

原癌基因是癌癥預防性疫苗研究的另一重要方向，被認為是癌癥一級預防中非常有前景的一類抗原。原癌基因編碼參與細胞生長和分化的細胞內調節蛋白（如蛋白激酶）、生長因子及其受體。原癌基因的遺傳改變（如點突變、染色體重排、基因擴增或缺失）可能導致編碼蛋白的異常激活或過表達，從而引發細胞生長和分化的改變，最終導致腫瘤形成。一旦發生遺傳改變，原癌基因便成為癌基因，積極參與癌癥的發生。與病毒相關癌癥不同，非病毒性癌癥的預防性疫苗開發面臨的主要挑戰是缺乏類似病毒抗原的靶點。然而，由于原癌基因在癌癥發生過程中起關鍵作用，它們通常在疾病早期出現，并在某些腫瘤類型中高表達，有時甚至在多種癌癥中表達。這使得原癌基因無需對每個患者進行個性化識別，成為大規模疫苗接種的理想靶點。

治療性疫苗方面，針對癌基因突變的治療性疫苗研究主要集中在胰腺癌和結直腸癌患者中，且在免疫反應良好患者與無反應患者中，顯示出統計學意義的生存改善。

預防性疫苗方面，有研究在動物肺癌模型中評價了一種針對突變型和野生型KRAS的多肽疫苗，發現能夠顯著減少腫瘤負荷（>80%），并且超過20%的動物從未發展出疾病。并且，該疫苗與ACAT1抑制劑avasimibe聯用，通過增強腫瘤特異性CD8+細胞毒性T細胞的效應功能，進一步改善抗腫瘤效果。重要的是，這些研究中的肽序列與人類具有100%的同源性，支持這種策略未來的臨床使用。目前，針對KRAS突變的多肽疫苗正在進行臨床研究（NCT05013216），用于預防有家族史或胚系突變檢測風險但尚未發病的潛在胰腺癌患者群體。可能會有人有疑問，我怎么知道自己未來會不會得腫瘤，腫瘤預防性疫苗有什么應用場景呢？目前主要針對暴露腫瘤高風險因素的人群，如吸煙人群、有腫瘤高發家族史人群或者基因檢測有特定高風險致癌突變的人群等。

針對高危人群的癌癥預防性疫苗研究

近年來，一些開創性的研究開始探索癌癥疫苗在高危人群中的預防能力。這些人群因生活習慣（如重度吸煙者）或遺傳易感性（如攜帶BRCA1突變的患者易患三陰性乳腺癌，或Lynch綜合征患者易患結直腸癌）而處于癌癥高發風險中。

Lynch綜合征是一種特定的遺傳性疾病，由DNA錯配修復（MMR）基因（如MSH2、MSH6、PMS1、MLH1、MSH3和PMS2）的突變引起。這些基因突變導致移碼突變的積累，進而引發新抗原表達，最終常導致結直腸癌或子宮內膜癌的發生。這些新抗原的序列具有可預測性，因此已被用于多價預防性疫苗的開發。Vilar-Sanchez團隊目前正在開展一項Ib/II期臨床試驗（NCT05078866），測試一種包含209種新抗原的疫苗在Lynch綜合征患者中的療效。

腫瘤相關抗原（TAA）是一類在癌細胞中過表達但在正常組織中也存在的抗原。由于這種非特異性表達，TAA容易受到中樞和外周免疫耐受的影響，導致TAA特異性T細胞耗竭。然而，其中一些抗原在腫瘤發生和癌癥進展中起關鍵作用，并在多種癌癥中持續表達，使其成為大規模疫苗接種策略的潛在理想靶標，尤其是在突變負荷較低的腫瘤中。一項I期臨床試驗（NCT04367675）正在攜帶BRCA1或BRCA2突變的健康個體中開展，因為他們患癌癥（如三陰性乳腺癌）的風險較高。該研究旨在證明健康個體中誘導癌癥抗原特異性免疫反應可以降低未來患癌癥的風險。疫苗由編碼選定TAA的DNA和作為佐劑的IL-12組成。

另一項正在進行的I期臨床試驗（NCT04674306），同樣是研究預防性疫苗在攜帶BRCA1和BRCA2突變的健康個體中的效果。該疫苗采用的是α-乳清蛋白，該抗原是組織特異性的自身蛋白，在成年人中因自然老化過程而消失，但在惡性細胞中仍保持表達。因此，幾乎沒有或很低的自身免疫風險。

二級預防

二級預防針對可能已經存在癌前病變或早期癌癥的患者，在癌癥尚未出現明顯癥狀之前，通過早期發現、早期診斷和早期治療，阻止癌癥的進一步發展。比如乳腺X線檢查（鉬靶）和乳腺超聲，可提高早期乳腺癌的檢出率。通過HPV檢測和宮頸脫落細胞涂片（Pap smear）檢查，能有效發現宮頸癌前病變。采用大便潛血試驗、肛門指診和結腸鏡檢查，可用于結腸癌早期篩查。低劑量螺旋CT可用于高危人群（如長期吸煙者）的肺癌篩查。通過血清前列腺特異性抗原（PSA）檢測，進行前列腺癌早期篩查。尤其是有癌癥家族史、長期暴露于致癌環境或存在癌前病變的高危人群，二級預防更有必要。

結直腸癌和胰腺癌：MUC1

Finn團隊及其他團隊的開創性工作發現，TAAs存在于癌前病變中，并可有效誘導保護性免疫反應，阻止疾病進展。例如，黏蛋白1（MUC1）是一種正常存在于健康上皮細胞中的蛋白質，但在多種腫瘤和癌前病變（如高危結腸息肉和高級別胰腺上皮內癌變）中異常表達和高度糖基化，并可能進展為結直腸癌和胰腺腺癌。由于MUC1過表達與惡性轉化風險增加相關，早期臨床研究已評估MUC1疫苗在癌前病變患者中的安全性和可行性。首個二級預防的人類臨床試驗顯示，對有晚期腺瘤（結腸癌的重要癌前病變）病史的個體使用MUC1肽疫苗治療，可誘導高水平的抗MUC1 IgG抗體和持久的免疫記憶，且在一半受試者中未觀察到毒性。隨后的Ⅱ期臨床試驗也證實，MUC1特異性免疫反應在接種疫苗的晚期腺瘤患者中被有效誘導。盡管在腺癌復發率方面安慰劑組與治療組之間無顯著差異，但兩組間觀察到38%的絕對差異（安慰劑組為66%），接近顯著性（P=0.08）。研究者推測缺乏統計學顯著性可能與疫苗接種時間不同有關。

不過，MUC1疫苗在晚期癌癥患者的輔助治療中的臨床獲益非常有限，且誘導的MUC1特異性免疫反應欠佳?？赡芘c晚期腫瘤的免疫抑制性腫瘤微環境以及化療對免疫系統功能的破壞有關。盡管如此，由于MUC1在多種疾病中的廣泛表達及其在癌癥進展中的關鍵作用，它仍被認為是一個有前景且優先級高的靶抗原。

乳腺癌：HER2

人表皮生長因子受體2（HER2）在乳腺癌細胞中過表達，是預后不良的標志，但在50%的乳腺癌前病變（導管原位癌，DCIS）中也高度表達。因此，針對HER2的疫苗已在早期疾病狀態（DCIS）患者中進行測試，以研究其安全性、免疫原性及降低乳腺癌發病風險的能力，目前已有若干已完成和正在進行的臨床研究。總體結果顯示，用裝載HER2多肽的樹突狀細胞進行疫苗接種可誘導HER2特異性免疫反應，并在25%~50%的受試患者中觀察到臨床獲益，甚至達到完全緩解。重要的是，在一項近期研究中，DCIS的完全緩解率高于浸潤性乳腺癌，這是另一個證明TAAs可被有效靶向用于癌癥免疫預防的概念驗證性實例，應進一步探索。下表是對在研的腫瘤免疫預防臨床試驗的總結。

其他情況

異檸檬酸脫氫酶（IDH）突變型低級別膠質瘤是主要發生在年輕人中的中樞神經系統生長緩慢的腫瘤，有超過50%的風險惡性轉化為高級別膠質瘤（HGG）。該疾病被認為無法治愈。疫苗，特別是針對HGG相關抗原的疫苗，可能為預防高級別轉化提供一種安全有效的方法。

冒煙型多發性骨髓瘤（SMM）是一種無癥狀的漿細胞克隆性增殖，最終可能進展為多發性骨髓瘤。SMM是一種進展緩慢且無臨床癥狀的漿細胞疾病，尚缺乏可用治療方法，僅簡單地進行醫學觀察和密切監測。一些正在進行的臨床研究（如NCT03937635和NCT02886065）正在研究來那度胺與其他藥物方案聯合在SMM患者中的保護效力，其中包括預防性疫苗。這些研究要么針對多發性骨髓瘤中存在的已知TAAs，要么針對從SMM患者的骨髓活檢和血液樣本中衍生的新抗原。

三級預防

三級預防（Tertiary Prevention）是指對已確診的患者采取及時、有效的治療措施，以防止病情惡化、預防并發癥和傷殘，同時促進功能恢復和心理康復。在癌癥治療中，三級預防主要涉及對晚期癌癥患者的輔助治療，旨在延長無進展生存期（PFS）和總生存期（OS），并提高生活質量。

癌癥治療性疫苗在三級預防中的應用

癌癥治療性疫苗主要用于輔助治療，尤其是在手術和標準治療后用于清除微小殘留病灶。目前，基于樹突狀細胞和肽段的疫苗是最常見的治療性疫苗類型。近年來，新型抗原遞送平臺（如病毒載體DNA、mRNA納米顆粒等）正在研究中，并顯示出有希望的結果。

靶向抗原方面，黑色素瘤相關抗原（MAGE）家族的肽段是最常見的靶點，其他還包括MUC1、WT1抗原和自體腫瘤裂解物。此外，一些臨床試驗也開始關注新抗原（neoantigens），但由于其復雜的鑒定過程和個體化需求，應用相對較少。

治療性疫苗的進展

目前，唯一獲得FDA批準的樹突狀細胞治療性疫苗是sipuleucel-T，用于治療轉移性去勢抵抗性前列腺癌。該疫苗通過將外周血單核細胞與前列腺酸性磷酸酶和粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）孵育制備，可延長中位生存期4.1個月。

盡管治療性疫苗在安全性方面表現出色，并能誘導癌癥特異性免疫反應，但其在PFS和OS方面的療效仍有限。近年來，疫苗與其他免疫治療（如免疫檢查點抑制劑、化療、放療等）的聯合應用顯示出一定的協同效應，但臨床療效仍不理想，進入Ⅲ期臨床試驗的疫苗較少。

未來挑戰

客觀講，癌癥預防疫苗在癌癥預防方面具有巨大潛力，但距離臨床成功和上市還有距離，仍面臨諸多挑戰。

安全性挑戰

首先，根據Hippocratic rule誓言“首先不傷害”（“first do no harm”）的原則，治療健康或無癥狀個體的安全性是關鍵問題。健康個體（即使存在高危因素）與晚期癌癥患者的耐受性有明顯差異。這點比較容易理解，健康人畢竟還未確診腫瘤，類似接種預防感染的疫苗，對疫苗的安全性要求較高。

臨床試驗設計的挑戰

在高危人群中，腫瘤的發生率較低，且自發緩解較為常見。因此，試驗需要招募足夠數量的參與者，并設置適當的對照組，以獲得有意義且可比較的結果。此外，這些研究應定義可實現的終點，以加速該領域的進展。由于沒有單一終點能夠完全表征疾病預防，因此需要考慮多種替代終點，例如評估治療后免疫環境的變化、觀察疫苗接種后的多功能性T細胞反應，以及在適當時間節點評估癌前病變的清除。

抗原選擇的挑戰

開發效力強大的預防性疫苗的關鍵是抗原的選擇。靶向抗原應確保疾病特異性，以避免非靶向效應，同時確保疾病控制。例如，MUC1和HER2等TAAs在早期臨床試驗中顯示出有希望的結果，但需要對癌前病變中的抗原譜進行深入的組學分析，以確定關鍵的免疫優勢表位和疾病控制抗原。此外，多價疫苗可能通過避免腫瘤逃逸機制（如抗原丟失或下調）來提高療效。

新抗原和疫苗技術的探索

未來的研究還應評估靶向原癌基因的可行性。這些抗原在癌癥發生早期出現，且不易丟失。例如，RAS和RAF突變等原癌基因尚未在預防性疫苗中進行測試。此外，基于免疫基因組學的方法，通過下一代測序和生物信息學工具檢測和預測新抗原，已成為當前治療性疫苗研究的金標準。

預防性疫苗的個體化和靶向策略

未來疫苗干預可能需要根據個體特征和人群分層進行定制，以實現更精準的癌癥預防。例如，吸煙者和非吸煙者的肺癌在組織學和遺傳特征上差異顯著，甚至被認為是兩種不同的疾病。因此，風險分層和抗原靶向需要根據特定人群進行評估和定制。

疫苗設計和佐劑的優化

成功的疫苗遞送機制、最佳佐劑和臨床相關劑量是提高疫苗安全性和有效性的關鍵。例如，mRNA技術在新冠疫苗中的成功應用表明，其在癌癥免疫預防中具有潛力。此外，已獲得許可的佐劑（如明礬、MF59或卡介苗）可為癌癥疫苗預防提供有效的解決方案。

疫苗接受度和公眾教育

即使開發出有效的疫苗配方，大規模生產和公眾接受度仍然是需要解決的實際問題。例如，HPV疫苗的成功推廣表明，教育視頻、公告培訓和專業醫護人員的適當咨詢可以顯著提高疫苗接受度。

引自：Vaccines for cancer prevention:exploring opportunities and navigating challenges

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