南京大學最新Nature Chemistry論文：AI從頭設計超穩定蛋白

編輯丨王多魚

排版丨水成文

氫鍵對于生物分子結構至關重要，尤其是在 β-折疊片層中，它們的集體強度使蛋白質能夠承受高強度的機械和環境壓力。大自然進化出了多種機械穩定性極強的蛋白質，例如肌聯蛋白免疫球蛋白（Ig）結構域、絲素蛋白、蜘蛛絲 β-折疊片以及細菌黏附復合物等，它們都利用其 β-折疊結構內部廣泛的氫鍵網絡，在受力情況下展現出非凡的穩定性。

以肌聯蛋白免疫球蛋白結構域為例，在動態力測定中，它通過在 β-折疊鏈之間施加剪切力加載幾何力，能夠承受數百皮牛的力。然而，盡管在剪切力加載幾何結構中氫鍵作用導致高機械穩定性的原理已在自然界中得到充分確立和證實，但系統性應用這一原理來設計合成具有納牛級穩定性的蛋白質，仍是一項重大挑戰。

2025 年 11 月 18 日，南京大學化學化工學院鄭鵬教授團隊，在Nature Chemistry期刊發表了題為：Computational design of superstable proteins through maximized hydrogen bonding 的研究論文。

該研究通過融合人工智能、分子動力學模擬與單分子力譜技術，開創了一條全新的蛋白質設計路徑，實現了對蛋白質力學穩定性的精準設計與性能跨越。

氫鍵是穩定蛋白質結構的基本化學相互作用，尤其是在 β-折疊片層中，使蛋白質能夠抵御機械應力和極端環境。例如，自然界中天然存在的肌聯蛋白等，憑借其 β-折疊片內密集的氫鍵網絡，展現出卓越的機械性能。

受此啟發，鄭鵬教授團隊基于在“AI + 蛋白質”設計領域的長期積累，開發出一套由 AI 驅動的計算蛋白質設計新方法。該方法結合 AI 引導的結構和序列設計以及全原子分子動力模擬的計算框架，系統地擴展了蛋白質結構，最大化主鏈氫鍵網絡，將主鏈氫鍵的數量從 4 個增加到 33 個，從而實現了對蛋白質力學性能的“按需定制”。基于此策略，研究團隊成功從頭設計出名為“SuperMyo”的超穩定蛋白質，其性能遠超天然同類蛋白。

進一步實驗驗證顯示，從頭設計的“SuperMyo”的機械展開力隨其氫鍵數量的增加而呈線性增長，其中性能最優的“SuperMyo”變體的展開力突破 1000 皮牛，達到天然肌聯蛋白免疫球蛋白結構域的 5 倍以上，將蛋白質力學性能提升至納牛級別。此外，該蛋白還展現出優異的熱穩定性，熔解溫度超過 100°C，且在 150°C 的極端高溫下仍能保持結構與功能完整性。

更重要的是，這種分子層面的穩定性能夠直接轉化為宏觀特性，由“SuperMyo”制成的熱穩定水凝膠，能夠在 121°C 的高壓滅菌后仍能保持結構穩定與凝膠狀態，相比之下，傳統蛋白水凝膠在該條件下會變性沉淀。

總的來說，該研究提出了一種可擴展且高效的計算設計策略，用于從頭設計穩健的蛋白質，為理性設計在極端環境中具有抗性的蛋白質系統提供了一種通用方法。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41557-025-01998-3