Nature Aging：劉光慧/王思等開發(fā)基因療法，緩解前列腺衰老

編輯丨王多魚

排版丨水成文

隨著全球人口老齡化加速，年齡相關的前列腺健康問題日益成為突出的公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)。作為男性生殖系統(tǒng)的關鍵器官，前列腺衰老不僅會引起前列腺液成分改變、影響精子活力，還會因組織增生導致尿道機械性梗阻及下尿路功能障礙，嚴重損害中老年男性的生活質(zhì)量。此外，生理性衰老伴隨的功能退化也與良性前列腺增生及前列腺癌等高發(fā)疾病密切相關。

盡管前列腺衰老具有重要臨床意義，但由于長期缺乏理想的動物模型與系統(tǒng)性研究策略，科學界對其核心機制的認識仍較為有限，這也制約了有效干預手段的開發(fā)。

2025 年 11 月 20 日，中國科學院動物研究所劉光慧研究員、首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院王思研究員、中國科學院動物研究所曲靜研究員與中國科學院北京基因組研究所張維綺研究員合作，在Nature Aging期刊發(fā)表了題為：Reprogramming the GRHL2-CDK19 axis by gene therapy alleviates prostate aging 的研究論文。

該研究系統(tǒng)解析了靈長類前列腺衰老的關鍵細胞與分子調(diào)控網(wǎng)絡，首次揭示基底上皮細胞中GRHL2-CDK19分子軸失活可通過激活p53-p21信號通路，從而驅(qū)動前列腺衰老。基于該發(fā)現(xiàn)，研究團隊進一步開發(fā)了靶向 GRHL2 的基因治療策略，在動物模型中成功緩解了前列腺衰老相關表型，完成了從機制解析到干預策略的閉環(huán)研究。

研究團隊系統(tǒng)比較了年輕與年老食蟹猴前列腺的不同解剖區(qū)域（包括外周區(qū)、移行區(qū)與中央?yún)^(qū)）。通過結(jié)合系統(tǒng)性組織學分析與高分辨率單核轉(zhuǎn)錄組學數(shù)據(jù)，團隊發(fā)現(xiàn)這些區(qū)域存在共同的衰老特征。研究表明，上皮細胞衰老、慢性炎癥及間質(zhì)纖維化共同構(gòu)成了靈長類前列腺生理性衰老的三大核心病理改變。這些結(jié)果提示，前列腺生理性衰老是一個具有整體性與退行性的過程，并會嚴重損害組織功能的完整性。

年老食蟹猴前列腺中衰老相關半乳糖苷酶（SA-b-Gal）活性增加，衰老程度升高。年輕組（左）、年老組（右）

在機制層面，研究團隊發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)錄因子 GRHL2 在衰老前列腺的基底上皮細胞中表達顯著下調(diào)，且這一現(xiàn)象在人類、非人靈長類及嚙齒類等多個物種中高度保守，提示其可能具有重要生物學功能。進一步實驗證實，GRHL2 的轉(zhuǎn)錄失活導致其靶基因 CDK19 表達下降，進而釋放其互作蛋白 p53，激活 p21 信號通路，最終驅(qū)動細胞衰老。GRHL2-CDK19-p53-p21 信號軸的解析，為理解前列腺衰老的分子基礎及開發(fā)干預策略提供了理論依據(jù)。

前列腺衰老機制及干預

基于上述機制，研究團隊開發(fā)了一種靶向 GRHL2 的基因治療策略。研究證實，向老年小鼠前列腺單次局部注射編碼 GRHL2 的慢病毒載體，可提升 GRHL2 與 CDK19 的表達、延緩上皮細胞衰老。更為關鍵的是，該治療在逆轉(zhuǎn)組織分子衰老表型的同時，也改善了年齡相關的下尿路功能障礙，彰顯了其潛在的臨床應用價值。

該研究在三個核心維度取得系列進展：在模型體系方面，研究整合與人類生理結(jié)構(gòu)高度相似的非人靈長類動物模型及人類臨床樣本，提升了研究的生理相關性與轉(zhuǎn)化潛力；在研究范式方面，構(gòu)建了從關鍵驅(qū)動機制解析到基因治療功能驗證的完整研究體系，形成了從基礎到應用的系統(tǒng)研究鏈條；在干預策略方面，開創(chuàng)了靶向衰老上游轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子的基因治療新路徑，為衰老相關疾病的機制性干預提供了新思路。

該成果系統(tǒng)闡明了人類和非人靈長類前列腺衰老的分子機制，并為前列腺衰老及相關增齡性疾病的防治提供了新靶點與新策略。研究所建立的系統(tǒng)性方法體系與靶向干預框架，為發(fā)展器官特異性衰老的臨床診斷與防治策略提供了新途徑。

中國科學院動物研究所劉光慧研究員、首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院王思研究員、中國科學院動物研究所曲靜研究員和中國科學院基因組研究所張維綺研究員為該論文的共同通訊作者。中國科學院動物研究所博士后孫國強、首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院博士研究生賀贊、中國科學院動物研究所博士研究生呂東良和中國科學院基因組研究所博士研究生王俏然為該論文共同第一作者。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s43587-025-01020-y