柳葉刀子刊：杜峻峰/吳斌合作揭示直腸癌抗腫瘤體液免疫的核心樞紐——成熟三級淋巴結構

編輯丨王多魚

排版丨水成文

在腫瘤免疫治療領域，除了 T 細胞主導的細胞免疫，由 B 細胞和抗體介導的體液免疫也日益受到重視。三級淋巴結構（TLS）作為腫瘤微環境中的“臨時淋巴結”，是 B 細胞活化與抗體產生的關鍵場所。然而，在局部進展期直腸癌（LARC）中，成熟 TLS（mTLS）的功能定位及其在新輔助治療（neoTx）干預下的動態變化，仍是領域內關注的重點。

2025 年 11 月 18 日，解放軍總醫院普通外科醫學部杜峻峰課題組與北京協和醫院吳斌團隊合作（田娜、王乾宇、呂遠為論文第一作者），在《柳葉刀》（The Lancet）子刊eBiomedicine上發表了題為：Mature Tertiary Lymphoid Structures Support B Cell-Mediated Antitumour Immunity and Are Disrupted by Neoadjuvant Therapy in Rectal Cancer: A Multicentre, Retrospective Study的研究論文。

該研究系統揭示了成熟三級淋巴結構（mTLS）通過增強 B 細胞及漿細胞介導的體液免疫，在局部進展期直腸癌（LARC）中發揮關鍵抗腫瘤作用，并闡述了新輔助治療（neoTx）在重塑腫瘤免疫微環境過程中對 mTLS 的破壞作用。

研究團隊首先通過多組學分析，對來自兩個獨立臨床中心的 161 例的 LARC 患者樣本進行了深入研究。他們利用 H&E 染色、免疫組化（IHC）和多重免疫熒光（mIF）技術，將 TLS 分為成熟型（mTLS）和非成熟型（iTLS）。研究發現，與 iTLS 相比，mTLS 腫瘤呈現出顯著的 B 細胞及漿細胞富集特征。批量 RNA 測序（bulk RNA-seq）分析顯示，mTLS 組中漿細胞、濾泡 B 細胞相關基因簽名顯著上調，而 T 細胞相關基因未見明顯富集。功能富集分析進一步證實，mTLS 與體液免疫應答和B細胞激活通路密切相關。

研究團隊隨后對 10 例患者腫瘤樣本進行了單細胞 RNA 測序（scRNA-seq）及配對 BCR 測序（scBCR-seq）。結果發現，mTLS 腫瘤中的漿細胞不僅比例更高，而且表現出更廣泛的克隆多樣性和更強的免疫球蛋白產生能力。特別是，能夠產生 IgG 和 IgA 的漿細胞在 mTLS 中顯著富集。mIF 分析也在蛋白水平證實了 mTLS 腫瘤內 IgG 和 IgA 的表達水平更高。

在臨床預后方面，研究證實 mTLS 的存在以及漿細胞標志物 CD138 的高表達，均與患者更長的總生存期（OS）顯著相關。在公共數據庫（TCGA-READ）中的驗證也表明，高表達 TLS 形成關鍵因子 CXCL13 或漿細胞基因簽名的患者，其預后同樣更好。這提示了 mTLS 及其支持的 B 細胞免疫是直腸癌的有利預后標志。

該研究的另一重要發現關乎 neoTx 對 TLS 的影響。通過對 125 例接受新輔助治療的患者進行分析，研究團隊發現，與未經治療組相比，新輔助治療在顯著增加 CD8? T 細胞、CD4? T 細胞和 CD45RO? 記憶 T 細胞浸潤的同時，卻導致了 mTLS 比例的顯著下降。這表明新輔助治療主要激活了 T 細胞主導的細胞免疫，但同時可能破壞了支持體液免疫的 mTLS 結構。

尤為值得注意的是，在對新輔助治療無應答的患者腫瘤中，盡管 mTLS 本身未見增多，但B細胞相關的基因簽名和 CD20? B 細胞的浸潤密度卻顯著高于治療應答者。這一發現提示，在新輔助治療壓力下，部分患者可能激活了不依賴于 mTLS 成熟結構的B細胞免疫應答，這或許是一種代償機制，也可能與治療抵抗有關，為未來針對這一患者亞群制定聯合免疫治療策略提供了新思路。

總的來說，該研究系統闡述了成熟三級淋巴結構（mTLS）在直腸癌腫瘤微環境中功能性抗腫瘤體液免疫的重要地位。同時，研究揭示了當前標準新輔助療法對腫瘤免疫微環境復雜的重塑作用。這些發現不僅深化了對直腸癌免疫微環境的理解，也為未來開發旨在保護或利用B細胞免疫、特別是聯合新輔助治療的新型治療策略提供了重要的理論依據和潛在的生物標志物。

論文鏈接：

https://www.thelancet.com/journals/ebiom/article/PIIS2352-3964(25)00474-8/fulltext