中科院上海藥物所最新Science論文：解析GPR1信號調控全貌，帶來肥胖和炎癥治療新思路

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

趨化素（chemerin）是一種重要的脂肪因子，參與調控脂質代謝和胰島素敏感性，與肥胖、糖尿病等代謝性疾病的發生發展密切相關。同時，趨化素還能介導免疫細胞定向遷移至炎癥部位，參與機體抵御病原入侵、維持穩態和修復組織損傷等重要生理過程，在炎癥與代謝之間發揮“橋梁”作用。

趨化素的生物學效應由其受體介導，包括CMKLR1和GPR1。其中，CMKLR1 作為一種典型的 G 蛋白偶聯受體（GPCR），通過 G 蛋白信號通路驅動脂質代謝與炎癥反應，而 GPR1 則是一種非典型的 GPCR，依賴于阻遏蛋白（arrestin）介導的信號通路和受體內吞，清除過量的趨化素。趨化素及其受體通過這種“經典激活—非典型平衡”的雙重機制，在代謝平衡和炎癥反應調控中發揮關鍵作用，但相關分子機制一直未被明確闡明。

近日，中國科學院上海藥物研究所、國科大杭州高等研究院吳蓓麗課題組聯合臨港實驗室朱亞課題組、中國科學院上海藥物所趙強課題組，上海科技大學水雯菁課題組和中國科學院上海藥物所謝岑課題組合作（臨港實驗室博士生蔡恒、國科大杭州高等研究院博士生林曉文、趙樂琛和何茂洲副研究員、上海科技大學博士生余潔和張冰潔副研究員及中國科學院上海藥物研究所博士生馬元娣為論文共同第一作者），在國際頂尖學術期刊Science上發表了題為：Noncanonical agonist-dependent and -independent arrestin recruitment of GPR1 的研究論文。

該研究在趨化素受體的功能調控機制研究中獲得突破性進展，該研究聚焦 GPR1 的功能調控機制，解析了該受體與趨化素及不同 β-arrestin（β-arrestin 1 或 β-arrestin 2）的復合物結構，以及無趨化素結合的 GPR1 與 β-arrestin 1 的復合物結構。基于這些蛋白質結構，并結合質譜與受體功能實驗，首次全面闡釋了阻遏蛋白對趨化素受體 GPR1 的功能調控分子機制，極大拓展了對 GPCR 非典型信號轉導和調控的認識與理解。

該研究發現，被趨化素激活后，GPR1 通過至少四種方式與 β-arrestin 1 結合，體現了兩者從“預結合”到“穩定結合”狀態的動態過程。這是首次在原子水平闡明一種 GPCR 與 arrestin 相互作用的動態調控模式，為理解阻遏蛋白介導受體脫敏及內吞的分子機制提供了重要信息，同時也提出了靶向多種構象狀態開展藥物研發的必要性，將促進開發特異性靶向阻遏蛋白信號通路的新型偏向性藥物。

GPR1 與 β-arrestin 1 和 β-arrestin 2 的結合能力相近，但兩種阻遏蛋白對 GPR1 信號轉導和生理功能的調控作用不同。研究結果顯示，不同于 β-arrestin 1 通過多種方式與 GPR1 結合，β-arrestin 2 與 GPR1 結合時，主要采取一種有助于受體內吞和信號轉導的結合模式，這些不同的作用模式可能為兩種阻遏蛋白迥異的調控作用提供了分子基礎。

此外，研究=團隊發現細胞膜的一種主要脂質成分——膽固醇對于 GPR1 與 β-arrestin 2 的結合至關重要，該脂分子通過與兩者同時作用穩定復合物的構象，而對于 β-arrestin 1 的結合則沒有影響。這些發現促進了對于兩種阻遏蛋白在 GPCR 信號轉導中功能分化的認識，并為靶向特定阻遏蛋白介導的信號通路研發新型藥物提供了線索。

包括 GPR1 在內的眾多 GPCR 不僅可被激動劑激活后內吞，還可在非激活狀態下內吞，這是 GPR1 清除不同活性趨化素（激活型趨化素和非激活型趨化素）以維持其功能動態平衡的關鍵機制，但相關分子機理不明。研究團隊通過結構和功能研究發現，不與趨化素結合時，GPR1 的構象處于非激活狀態，這使 β-arrestin 1 通過一種全新的模式與其結合。質譜分析的結果顯示，非激活的 GPR1 的 C 端區域具有較高的基底磷酸化水平，促進了受體對阻遏蛋白的招募及其內吞。

同時，該研究發現，內源性脂肪酸——棕櫚油酸和棕櫚酸通過介導非激活態 GPR1 與 β-arrestin 1 的結合，協助 GPR1 在沒有激動劑激活的狀態下內吞，提示該類脂分子對于 GPR1 清除非激活型趨化素發揮調控作用。研究團隊進一步檢測脂肪細胞中的脂質含量，發現在高脂環境下 CMKLR1 促進脂肪代謝，降低了脂質積累，而 GPR1 通過清除非激活型趨化素促進 CMKLR1 激活，從而輔助脂質代謝。

GPR1 與阻遏蛋白的復合物結構示意圖。趨化素受體 GPR1 在脂肪代謝和炎癥反應中發揮重要作用，是肥胖和炎癥的潛在藥物作用靶點。圖中 GPR1 與阻遏蛋白的不同的復合物結構用蛋白質表面圖表示，GPR1 為橙色，β-arrestin 1 和 β-arrestin 2 分別為藍色和綠色，激活型趨化素和非激活型趨化素分別為淺藍色和灰色。

這項研究首次揭示了GPR1作為“清道夫受體” 的分子全貌，該受體通過阻遏蛋白偏向性信號和脂質輔助的內吞機制精細調控趨化素信號穩態。同時，提出了趨化素受體 CMKLR1 和 GPR1 對脂質代謝的協作調控機制。這些發現不僅拓展了對于 GPCR 信號轉導機理的認識，也為肥胖、代謝性炎癥等疾病的精準干預提供了新的線索和潛在靶點。

論文鏈接：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.adt8794