NSCLC免疫檢查點(diǎn)抑制劑耐藥后的治療困境與策略探索

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前言

免疫檢查點(diǎn)抑制劑，特別是程序性死亡受體-1（PD-1）及其配體（PD-L1）抗體，已徹底改變了晚期非小細(xì)胞肺癌的治療格局。對(duì)于腫瘤細(xì)胞PD-L1表達(dá)TPS≥50%的患者，帕博利珠單抗單藥治療展現(xiàn)出優(yōu)異的療效與可控的安全性，并于2016年獲FDA批準(zhǔn)用于一線(xiàn)治療。后續(xù)研究進(jìn)一步證實(shí)，即便在PD-L1低表達(dá)人群中，免疫聯(lián)合化療或雙免疫聯(lián)合（如Nivolumab加Ipilimumab）方案亦能帶來(lái)相較于化療的生存獲益。然而，盡管取得了顯著進(jìn)展，絕大多數(shù)患者最終仍將面臨免疫治療失效的臨床挑戰(zhàn)，這構(gòu)成了當(dāng)前NSCLC治療領(lǐng)域的核心困境。

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免疫治療耐藥的機(jī)制

免疫治療耐藥是一個(gè)由多重因素驅(qū)動(dòng)的復(fù)雜生物學(xué)過(guò)程，涉及腫瘤細(xì)胞內(nèi)在機(jī)制與腫瘤微環(huán)境外在機(jī)制的動(dòng)態(tài)相互作用。

1. 腫瘤細(xì)胞內(nèi)在機(jī)制

腫瘤細(xì)胞通過(guò)其高度的可塑性進(jìn)行適應(yīng)性演化。關(guān)鍵機(jī)制包括：激活抗凋亡信號(hào)通路以增強(qiáng)生存能力；通過(guò)表觀(guān)遺傳學(xué)修飾（如DNA甲基化、染色質(zhì)重塑）沉默抗原呈遞相關(guān)基因（如HLA、B2M），從而逃逸T細(xì)胞識(shí)別；下調(diào)趨化因子（如CXCL9、CXCL10）的表達(dá)或激活免疫抑制程序（如IDO1）；以及發(fā)生上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化，后者不僅促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移，還常伴隨PD-L1表達(dá)上調(diào)，進(jìn)一步增強(qiáng)免疫逃逸能力。此外，關(guān)鍵信號(hào)通路的異常亦可系統(tǒng)性擾亂抗腫瘤免疫應(yīng)答。

2. 腫瘤微環(huán)境外在機(jī)制

腫瘤細(xì)胞主動(dòng)塑造并利用其周?chē)拿庖咭种菩晕h(huán)境。腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞通過(guò)高表達(dá)PD-L1直接抑制T細(xì)胞功能；腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞極化為M2型，分泌白介素-10、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β等免疫抑制性細(xì)胞因子；腫瘤相關(guān)中性粒細(xì)胞亦可轉(zhuǎn)化為N2型，阻礙免疫細(xì)胞浸潤(rùn)。此外，致密的細(xì)胞外基質(zhì)形成物理屏障，阻礙免疫細(xì)胞和藥物向腫瘤內(nèi)部的滲透。缺氧、酸性微環(huán)境以及持續(xù)的抗原刺激導(dǎo)致的T細(xì)胞耗竭，共同促成“免疫沙漠”或“免疫排除”狀態(tài)，使免疫治療難以奏效。

3. 其他影響因素

腸道微生物組的作用日益受到關(guān)注。特定“有益菌”（如粘液乳桿菌）可促進(jìn)T細(xì)胞活化，增強(qiáng)免疫治療效果；反之，腸道菌群失調(diào)或抗生素的使用可能削弱療效。此外，質(zhì)子泵抑制劑等常用藥物亦可能通過(guò)改變腸道菌群而影響ICI療效。腫瘤轉(zhuǎn)移部位亦是一個(gè)重要變量，不同器官的微環(huán)境（如肝臟、骨骼的“免疫沙漠”特性）可導(dǎo)致原發(fā)或繼發(fā)性耐藥。

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耐藥的臨床表型與生物標(biāo)志物探索

臨床上，耐藥現(xiàn)象呈現(xiàn)異質(zhì)性：

• 繼發(fā)性耐藥：最常見(jiàn)，約占60-70%，指初始有效后，經(jīng)一段時(shí)間（通常≥6個(gè)月）后疾病進(jìn)展。

• 原發(fā)性耐藥：約占5-20%，指從治療初始即無(wú)效或短期內(nèi)快速進(jìn)展。

• 超進(jìn)展：發(fā)生率約10-20%，特征為治療后腫瘤生長(zhǎng)速率顯著加快，多見(jiàn)于腫瘤負(fù)荷大、TMB低、PD-L1低表達(dá)、肝轉(zhuǎn)移或特定基因擴(kuò)增的患者。

• 寡進(jìn)展：僅少數(shù)病灶進(jìn)展，可考慮局部治療（如放療）聯(lián)合原系統(tǒng)治療方案。

• 假性進(jìn)展：影像學(xué)上腫瘤增大，但實(shí)為免疫細(xì)胞浸潤(rùn)，需結(jié)合臨床與后續(xù)影像學(xué)評(píng)估確認(rèn)。

面對(duì)復(fù)雜的耐藥機(jī)制，開(kāi)發(fā)可靠的預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物是當(dāng)前亟待解決的臨床需求。理想的標(biāo)志物應(yīng)能揭示耐藥原因并指導(dǎo)后續(xù)治療選擇。目前的研究方向包括：

• 組織生物標(biāo)志物：基因突變特征（如KRAS伴STK11/KEAP1共突變提示預(yù)后不良）、HLA基因多樣性、腫瘤突變負(fù)荷、腫瘤浸潤(rùn)免疫細(xì)胞表型（炎性、排除型、沙漠型）及T細(xì)胞受體庫(kù)多樣性等。

• 液體活檢標(biāo)志物：循環(huán)腫瘤DNA水平及其動(dòng)態(tài)變化、循環(huán)腫瘤細(xì)胞、血清乳酸脫氫酶、細(xì)胞因子譜（如IL-6, IL-8, TGF-β）及外泌體（如攜帶PD-L1或特定RNA的外泌體）等。

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耐藥后的治療策略與未來(lái)方向

目前，ICI耐藥后的二線(xiàn)治療選擇有限，療效普遍不理想。多西他賽單藥長(zhǎng)期作為標(biāo)準(zhǔn)治療，聯(lián)合抗血管生成藥物（如雷莫蘆單抗）僅帶來(lái)溫和的生存改善。因此，探索新型治療策略至關(guān)重要。

1. 免疫治療的升級(jí)與聯(lián)合

• 更換或聯(lián)合ICI：嘗試換用另一種PD-1/PD-L1抑制劑，或采用雙免疫聯(lián)合（如PD-1加CTLA-4或LAG-3抑制劑）。

• 雙特異性抗體：開(kāi)發(fā)能同時(shí)靶向兩個(gè)免疫檢查點(diǎn)或腫瘤抗原與免疫細(xì)胞的雙特異性抗體，以更精準(zhǔn)地激活免疫反應(yīng)。

2. 改造腫瘤微環(huán)境

• 抗血管生成聯(lián)合免疫：如PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合VEGF抑制劑或雙特異性抗體（如Ivonescimab），旨在正常化腫瘤血管，改善免疫細(xì)胞浸潤(rùn)。

• 靶向其他抑制性細(xì)胞：如靶向TAM的藥物（盡管部分III期試驗(yàn)失敗），或通過(guò)ATR抑制劑激活STING通路以增強(qiáng)免疫原性。

3. 抗體偶聯(lián)藥物的應(yīng)用

ADC在NSCLC中針對(duì)TROP2、MET、CEACAM5等靶點(diǎn)的研發(fā)正在推進(jìn)。然而，早期在ICI耐藥人群中的試驗(yàn)結(jié)果未達(dá)預(yù)期，提示需要更精準(zhǔn)的生物標(biāo)志物篩選。ADC與ICI的聯(lián)合具有理論協(xié)同性：ADC誘導(dǎo)的免疫原性細(xì)胞死亡可激活免疫系統(tǒng)，形成“冷腫瘤”向“熱腫瘤”的轉(zhuǎn)化。

4. 靶向特定耐藥突變

針對(duì)STK11、NFE2L2（KEAP1）等驅(qū)動(dòng)耐藥的基因突變，開(kāi)發(fā)相應(yīng)的抑制劑（如REST corepressor 1抑制劑、MGY825）或采用PROTAC技術(shù)降解關(guān)鍵蛋白，是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的體現(xiàn)，但面臨對(duì)機(jī)制理解不足的挑戰(zhàn)。

5. 過(guò)繼性細(xì)胞療法與新型免疫療法

• T細(xì)胞銜接器：如雙特異性T細(xì)胞銜接器，能同時(shí)結(jié)合腫瘤抗原（如DLL3）和T細(xì)胞表面CD3，無(wú)需MHC限制即可介導(dǎo)T細(xì)胞殺傷。

• 過(guò)繼性細(xì)胞療法：包括腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞療法、T細(xì)胞受體工程化T細(xì)胞和CAR-T細(xì)胞，在實(shí)體瘤中面臨腫瘤微環(huán)境抑制、持久性差和毒性等挑戰(zhàn)。

• 治療性癌癥疫苗：旨在通過(guò)遞送腫瘤抗原（如mRNA新抗原疫苗）訓(xùn)練免疫系統(tǒng)，但在晚期耐藥NSCLC中療效受限于免疫抑制微環(huán)境。

• 腫瘤內(nèi)免疫治療：將免疫調(diào)節(jié)劑（如TLR或STING激動(dòng)劑）直接注射至腫瘤內(nèi)，以誘導(dǎo)局部強(qiáng)效免疫反應(yīng)，同時(shí)減少全身毒性。

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小結(jié)

免疫治療耐藥是晚期NSCLC治療中一個(gè)復(fù)雜且普遍的臨床挑戰(zhàn)。盡管多種克服耐藥的新策略正在涌現(xiàn)，但要將其轉(zhuǎn)化為確切的臨床獲益，不僅需要生物學(xué)上的持續(xù)創(chuàng)新，更需要在臨床試驗(yàn)方法學(xué)上進(jìn)行適應(yīng)性變革，特別是采用更靈活、更依賴(lài)生物標(biāo)志物的精準(zhǔn)設(shè)計(jì)。未來(lái)的突破將依賴(lài)于基礎(chǔ)研究、轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)與臨床實(shí)踐的深度融合。

參考文獻(xiàn)：

Treatment of NSCLC after chemoimmunotherapy - are we making headway? Nat Rev Clin Oncol. 2025 Nov;22(11):806-830.

臨床實(shí)驗(yàn)患者招募1

用藥和機(jī)制

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疾病適應(yīng)癥

初治、經(jīng)治非小細(xì)胞肺癌

簡(jiǎn)要入組要求

隊(duì)列1：一線(xiàn)EGFR的非鱗非小細(xì)胞肺癌

隊(duì)列2：EGFR-TKI耐藥的非鱗非小細(xì)胞肺癌（未用化療）

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