肝功能好轉、凝血功能改善！國內(nèi)首個生物人工肝1期臨床試驗達到多個終點

11月10日，上海微知卓生物科技有限公司（后簡稱“微知卓”）受邀在美國肝病研究學會（AASLD）2025年年會，口頭報告其新型生物人工肝（HepaCure）在慢加急性肝衰竭受試者的I期臨床試驗數(shù)據(jù)，并獲得AASLD 2025年度“臨床/轉化科學領域青年研究者獎”。

在此項歷經(jīng)8個月的多中心、開放標簽的I期臨床中，HepaCure在主要終點與次要終點方面均達到預期：受試者完成治療成功率100%；治療相關的不良事件（TEAE）均CTCAE分級<3級，沒有觀察到與HepaCure相關的SAE；整個試驗期間未發(fā)生造成治療停止的器械缺陷，受試者整體上呈現(xiàn)肝功能好轉、凝血功能改善趨勢。

結果表明，HepaCure顯示出良好的安全性和耐受性，具有潛在的肝功能改善作用，有望成為治療慢加急性肝衰竭的新方法。這也是中國首個生物人工肝臨床試驗，目前已順利進入Ⅱ期臨床試驗。

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中國科學院成果轉化，全球首個直接轉分化產(chǎn)生功能肝細胞的技術

在全球范圍內(nèi)，每年約有200萬人因肝病死亡，占所有死亡人數(shù)的4%，絕大多數(shù)死于慢性肝病及其并發(fā)癥。中國是肝臟疾病多發(fā)大國，約有3.4億～4.8億慢性肝病患者，肝臟疾病負擔沉重。其中，肝衰竭每年的新發(fā)患者人數(shù)大于50萬，且90天死亡率約為50%，是進展最快、最兇險、預后最差的臨床常見肝病癥候群。

在臨床實踐中，慢加急性肝衰竭（ACLF）治療措施以內(nèi)科綜合治療為主，必要時輔助非生物型人工肝、肝移植治療。然而，由于肝源緊缺、移植后免疫排斥及高昂的醫(yī)療費用等因素限制，每年僅約五六千例患者能夠獲得肝移植治療，大量患者在等待合適肝源的過程中不幸離世。

在治療手段方面，人工肝技術通過體外透析的方式，暫時替代衰竭肝臟的部分功能，提供肝功能支持，促進患者自體肝臟的恢復，為患者爭取寶貴的生存期與肝移植等待時間，最終幫助患者實現(xiàn)肝臟再生。

目前，非生物型人工肝已在臨床廣泛應用，已被證明可有效清除有害物質(zhì)，但不具備蛋白合成的功能。而生物人工肝則構建了更接近生理狀態(tài)的肝功能支持系統(tǒng)。早期的生物人工肝受限于肝細胞來源，多采用動物肝細胞或人肝腫瘤細胞作為種子細胞。

微知卓生物自主研發(fā)的新型生物人工肝（HepaCure），即以人源誘導肝樣細胞（hiHep）為核心的血漿生物凈化柱系統(tǒng)。

通過功能性肝細胞（hiHep細胞），提供生物合成和代謝解毒的功能，血漿流經(jīng)hiHep細胞后，清除多種內(nèi)外源性有害物質(zhì)，分泌肝臟特異性蛋白（如ALB、AAT、TRF等），進而降低炎癥反應、減少細胞死亡、促進細胞再生。

血漿生物凈化柱系統(tǒng)概念圖

生物人工肝產(chǎn)業(yè)化成功與否的核心，在于如何獲取到安全、有效、可大規(guī)模擴增的種子細胞。

微知卓的技術根基，是一項載譽而來的科學突破——曾獲2011年度“中國科學十大進展”肝細胞轉分化技術。這一里程碑式工作的核心，是創(chuàng)始人惠利健教授在《Nature》上發(fā)表的顛覆性成果：首次實現(xiàn)了將小鼠成纖維細胞直接重編程為功能性肝細胞，解決了肝細胞來源這一關鍵難題。

hiHep細胞制備流程圖

2014年，惠利健教授團隊首次實現(xiàn)將人成纖維細胞直接轉分化為人源性肝樣細胞（hiHep細胞）。該細胞同時具備多種肝特異性蛋白質(zhì)表達和代謝解毒功能，并可以大規(guī)模擴增。“從體細胞直接轉分化而來意味著全人源、安全；生成肝細胞功能穩(wěn)定意味著能夠有效應用；大規(guī)模擴增則代表著可達到臨床治療所需要的細胞數(shù)量級，為產(chǎn)品的商業(yè)化奠定基礎。”微知卓生物董事長潘國宇博士在接受動脈網(wǎng)采訪時提到。

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完成治療成功率達100%，指向臨床急需的肝衰竭治療

此次I期臨床的適應癥——慢加急性肝衰竭（acute-on-chronic liver failure，ACLF）是一種發(fā)生在慢性肝病基礎上的急性肝功能失代償，短期病死率高，是造成慢性肝病患者死亡的主要原因之一。以往研究中，28天死亡率高達24.8%～58.3%。

潘國宇博士強調(diào)：“我希望行業(yè)內(nèi)不要把生物人工肝看得非常特殊，它就是一個藥械組合的細胞治療產(chǎn)品，而且是First-in-Class的一類新藥，遵循創(chuàng)新藥審批標準。創(chuàng)新藥所遇到的考驗都是團隊會經(jīng)歷的，只是根據(jù)產(chǎn)品特點，在臨床方案設計、評審審查上會有一些側重點的不同而已。”

在多中心、開放標簽的I期臨床試驗中，主要終點數(shù)據(jù)顯示，受試者完成治療成功率100%，HepaCure治療安全可耐受；治療相關的不良事件（TEAE）均CTCAE分級<3級，沒有觀察到與HepaCure相關的SAE；整個試驗期間未發(fā)生造成治療停止的器械缺陷。次要終點指標上，受試者整體上呈現(xiàn)肝功能好轉、凝血功能改善趨勢。具體表現(xiàn)在——治療后14天，AST、ALT及TBIL下降，PTA及ALB 升高。

作為中國首個生物人工肝臨床試驗，微知卓目前正在開展Ⅱ期臨床試驗，將進一步拓展HepaCure的探索性臨床及確證性臨床數(shù)據(jù)。

與此同時，微知卓也在積極探索HepaCure在肝癌患者大肝切術后康復治療的新適應癥。IIT研究中顯示出良好的安全性，可改善患者肝功能，促進肝臟再生。

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肝細胞體外擴增技術的臨床應用：體內(nèi)肝細胞移植及體外藥物篩選

2018年，惠利健教授團隊建立了全新的人肝細胞體外擴增理論和培養(yǎng)體系（特殊培養(yǎng)基），構建了可增殖的人原代肝細胞（Proliferating Human Hepatocytes，ProliHH），真正實現(xiàn)人原代肝細胞10000倍以上的體外大規(guī)模擴增。

這一技術已于2018年發(fā)表在Cell Stem Cell上。動物實驗數(shù)據(jù)顯示，移植的ProliHH在降低小鼠肝損傷和提高小鼠生存率等方面表現(xiàn)出與原代肝細胞類似的治療效果。

2025年7月，惠利健教授團隊在《Nature Protocols》上發(fā)表論文，闡述了一套完整的實驗流程：將PHHs誘導為增殖型人肝細胞（ProliHHs），通過優(yōu)化培養(yǎng)基系統(tǒng)實現(xiàn)其大規(guī)模擴增，并結合三維培養(yǎng)與CRISPR基因編輯，探索其在疾病建模與治療中的潛力。

研究顯示，將ProliHHs通過脾內(nèi)注射方式移植至FRG免疫缺陷小鼠體內(nèi)，模擬肝細胞替代療法。術后5個月檢測顯示，移植細胞在小鼠肝臟中穩(wěn)定表達人源GAPDH，證明其具有良好的體內(nèi)嵌合與長期生存能力，驗證了其在細胞治療領域的應用潛力。

這提示，ProliHH技術產(chǎn)業(yè)化將有望應用于肝細胞移植治療重癥肝病，包括肝硬化、遺傳代謝性肝病等。底層邏輯上，微知卓獨有的ProliHH技術實現(xiàn)體外大規(guī)模擴增，解決了肝細胞來源不足的挑戰(zhàn)，且擁有更高的批次間穩(wěn)定性和一致性。目前，相關管線正在開展IIT研究。

另一層面上，原代肝細胞（Primary Hepatocytes）具有完整的細胞特性和生理水平的酶和輔助因子，擁有肝臟中所有的代謝途徑，因此被廣泛認為是構建體外肝臟模型的金標準，在藥物相互作用、藥物代謝和藥物毒性研究中受到研究者的青睞。不同供體來源的ProliHH能夠在體外快速成熟，其肝基因、功能表現(xiàn)與人原代肝細胞類似，可以用于基礎研究和多種藥物研發(fā)領域。對此，微知卓正在拓展ProliHH應用于藥物篩選等研發(fā)服務。

潘國宇博士認為：“如果我們將肝癌細胞放入微流控體系，它無法自組裝為多層血管結構。但應用體外擴增（如ProliHH）或體內(nèi)誘導的新生肝細胞，我們能夠觀察到細胞各方向是不均一的，血管面、膽管面都有了明顯的極化表現(xiàn)，這意味著其通過自組裝已經(jīng)形成具備一定生物功能的細胞球，這就是最基本的類器官。進一步地，通過微流控、多層細胞補片等方案，可將其組裝成更復雜的結構及生理系統(tǒng)。”

2007年潘國宇博士加入諾華，從事藥物肝臟代謝和安全性評價工作，2008年擔任諾華全球藥物轉運體委員會副主席和轉化機制實驗室主管。他提到，高通量篩選、類器官等產(chǎn)品的應用落地，關鍵在于精準洞察一線研發(fā)人員的真實需求，并將其轉化為以結果為導向的解決方案，進而切實兌現(xiàn)產(chǎn)業(yè)端的實用價值。

在可見的未來，微知卓仍在持續(xù)探索生物工程器官移植、體內(nèi)肝臟細胞誘導方向。此前，惠利健教授在接受采訪時表示，下一步研究方向是直接在肝臟損傷患者體內(nèi)高效誘導出足夠的新生肝臟細胞。

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