有望被“消除”的癌癥：創(chuàng)新療法研發(fā)如何為宮頸癌防治帶來(lái)新曙光？

編者按：宮頸癌是當(dāng)今女性中發(fā)病率排名第四的癌癥，同時(shí)這也是一種可預(yù)防的疾病。世界衛(wèi)生組織（WHO）已經(jīng)于2020年提出《加速消除宮頸癌全球戰(zhàn)略》，而疫苗接種、篩查和治療三個(gè)關(guān)鍵措施將在其中發(fā)揮關(guān)鍵作用。值得一提的是，人類對(duì)這些宮頸癌防控手段的探索集中爆發(fā)于近幾十年間。作為醫(yī)藥創(chuàng)新的賦能者，藥明康德在成立25年以來(lái)，見證了全球醫(yī)藥行業(yè)為宮頸癌病患帶來(lái)突破性療法的持續(xù)努力。在這個(gè)過(guò)程中，藥明康德也憑借一體化、端到端的CRDMO平臺(tái)，通過(guò)技術(shù)創(chuàng)新、高效協(xié)同和全流程服務(wù)，持續(xù)為合作伙伴的新藥研發(fā)提供關(guān)鍵支持。

臨床上對(duì)宮頸癌治療的探索始于公元前4世紀(jì)。但長(zhǎng)達(dá)兩千余年的時(shí)間里，患者并沒有從放血、燒紅的鐵棍灼燙、強(qiáng)腐蝕劑等治療中獲益，反而加深了痛苦。“西方醫(yī)學(xué)之父”的希波克拉底曾對(duì)此寫下這樣一段話：“這種疾病的破壞性是如此巨大，與其治療，不如不做干預(yù)。”

直到19世紀(jì)，子宮切除術(shù)的出現(xiàn)才將宮頸癌的治療帶入理性時(shí)代。20世紀(jì)初，隨著放射性元素“鐳”被發(fā)現(xiàn)，臨床醫(yī)生嘗試將封裝在細(xì)管中的鐳置于宮頸癌病灶附近，利用其釋放的射線殺滅癌細(xì)胞，為宮頸癌治療帶來(lái)了新的突破。1912年，瑞典的醫(yī)學(xué)研究者報(bào)告了多例無(wú)法手術(shù)的宮頸癌患者在鐳放射治療后實(shí)現(xiàn)臨床治愈。如今，使用放射性同位素的放療（包括近距離放射治療）仍是宮頸癌治療的重要手段。

在整個(gè)20世紀(jì)，對(duì)于局部晚期的宮頸癌患者來(lái)說(shuō)，放療幾乎是唯一的治療選擇。但想要實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期生存，希望依舊渺茫。此時(shí)患者5年生存率只有40%~60%。宮頸癌領(lǐng)域正在等待下一個(gè)新突破的出現(xiàn)。

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元兇現(xiàn)形，人類提出消除宮頸癌計(jì)劃

1951年初，后來(lái)被譽(yù)為“美國(guó)試管嬰兒之父”的霍華德·瓊斯（Howard Jones）還是一名兼職教員的婦產(chǎn)科醫(yī)生。他接診了一位31歲的持續(xù)陰道出血非裔女性患者，診斷結(jié)果正是宮頸癌。這位患者接受了當(dāng)時(shí)最先進(jìn)的鐳放射治療，然而，就在同年的10月，她就因癌細(xì)胞全身擴(kuò)散而去世，結(jié)束了與疾病的短暫斗爭(zhēng)。

這位患者的名字叫海里埃塔·拉克絲（Henrietta Lacks）。治療期間，醫(yī)生從她身上采集了組織樣本。令人詫異的是，這些組織中的細(xì)胞在培養(yǎng)皿中展現(xiàn)出強(qiáng)大生命力，能不停分裂——成為第一株能夠在實(shí)驗(yàn)室中“永生”的人源細(xì)胞。這些細(xì)胞，正是日后鼎鼎大名的海拉（HeLa）細(xì)胞。

海拉細(xì)胞迅速成為科學(xué)家手中重要的研究工具。從病毒學(xué)、癌癥研究到藥物研發(fā)，這些源自宮頸癌的細(xì)胞成為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)發(fā)展的無(wú)名基石。

時(shí)間來(lái)到20世紀(jì)80年代，德國(guó)科學(xué)家哈拉爾德·楚爾·豪森（Harald zur Hausen）在海拉細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了HPV18病毒。事實(shí)上，他早在1976年便已提出“HPV病毒感染是宮頸癌主要誘因”的假說(shuō)，但當(dāng)這一觀點(diǎn)并未獲得廣泛認(rèn)同。直到他先后發(fā)現(xiàn)的HPV16（在宮頸癌組織中發(fā)現(xiàn)）和HPV18（在海拉細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)）被共同證實(shí)——僅這兩種高危型病毒就導(dǎo)致了約75%的宮頸癌病例。憑借這一奠基性發(fā)現(xiàn)，豪森于2008年榮獲諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。而在他獲獎(jiǎng)之時(shí)，凝聚了他和無(wú)數(shù)科研者心血的HPV疫苗已經(jīng)投入使用，用于預(yù)防由HPV病毒引起的宮頸癌等多種疾病。

HPV疫苗的出現(xiàn)是癌癥防控歷史進(jìn)程中的重大突破，直接推動(dòng)了宮頸癌發(fā)病率的顯著下降。WHO已經(jīng)提出：力爭(zhēng)在本世紀(jì)末將宮頸癌發(fā)病率降低97%。該組織在2020年11月17日啟動(dòng)了《加速消除宮頸癌全球戰(zhàn)略》，并將每年的這天定為“全球消除宮頸癌行動(dòng)日”，WHO指出這是人類歷史上首次承諾消除一種癌癥。該戰(zhàn)略設(shè)定了2030年的階段目標(biāo)：參與行動(dòng)的194個(gè)成員國(guó)的HPV疫苗接種覆蓋率達(dá)90%、篩查覆蓋率達(dá)70%，宮頸癌前病變和宮頸癌治療可及性達(dá)90%。

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將女性中最常見的癌癥之一，轉(zhuǎn)變?yōu)槿祟愂讉€(gè)有望消除的癌癥，無(wú)疑是醫(yī)學(xué)的巨大成就。在這個(gè)過(guò)程中，除了疫苗和篩查手段的普及，新藥研發(fā)帶來(lái)的治療手段的進(jìn)步也發(fā)揮關(guān)鍵作用。上世紀(jì)90年代開始，宮頸癌新藥研發(fā)的歷程已經(jīng)悄然起步。

“餓死”腫瘤：抗血管生成療法登場(chǎng)

即將進(jìn)入千禧年之際，宮頸癌治療迎來(lái)了新突破。一系列3期臨床研究顯示，相比僅使用放療，放化療聯(lián)合可將局部晚期宮頸癌患者的生存率提升30%至50%。1999年，美國(guó)國(guó)立癌癥研究所正式建議用放化療治療浸潤(rùn)性宮頸癌。如今，卡鉑、奈達(dá)鉑、托泊替康等多種化療藥物均已應(yīng)用于宮頸癌治療。

在此階段，另一個(gè)將惠及宮頸癌患者的歷史性突破也正在美國(guó)一家生物醫(yī)藥公司里悄悄醞釀。

1989年，剛加入基因泰克一年的Napoleone Ferrara博士利用業(yè)余時(shí)間分離純化了一種名為血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）的蛋白質(zhì)。幾年后，他成功制備出了一種小鼠單克隆抗體，證明了其可以中和人體VEGF，并抑制多種人類腫瘤細(xì)胞株在小鼠體內(nèi)的生長(zhǎng)。這首次直接證明了腫瘤生長(zhǎng)依賴于血管生成。這一發(fā)現(xiàn)最終催生了一款全新機(jī)制抗腫瘤藥：Avastin（bevacizumab，貝伐珠單抗）。

2004年，Avastin首先獲批用于腸癌治療。由于其廣譜抗腫瘤潛力，基因泰克迅速推進(jìn)其在其他癌種中的臨床研究。在一項(xiàng)針對(duì)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者的3期臨床研究中，相比于化療組的12.9個(gè)月，貝伐珠單抗與化療聯(lián)用將患者中位生存時(shí)間延長(zhǎng)至16.8個(gè)月。2014年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)貝伐珠單抗用于復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性的晚期宮頸癌治療。這是治療宮頸癌的第一個(gè)生物制品，為缺乏治療手段的晚期宮頸癌患者帶來(lái)了新的治療手段。

免疫治療與“不限癌種”療法登場(chǎng)

2018年，免疫檢查點(diǎn)抑制劑成功“破冰”宮頸癌治療，成為該領(lǐng)域下一個(gè)重要里程碑進(jìn)展。Keytruda（pembrolizumab，帕博利珠單抗）獲得FDA批準(zhǔn)，用于二線治療PD-L1陽(yáng)性的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌。

而這只是宮頸癌免疫治療時(shí)代的開始。

繼Keytruda后，Libtayo（cemiplimab，西米普利單抗）、譽(yù)妥（賽帕利單抗）、恩舒幸（恩朗蘇拜單抗）、善克鈺（索卡佐利單抗）等抗PD-1/L1抗體相繼在全球范圍內(nèi)獲批，使宮頸癌治療邁入免疫治療時(shí)代。

免疫檢查位點(diǎn)抑制劑不僅成為了抗擊癌癥的全新選擇，其還給癌癥新藥研發(fā)帶來(lái)了全新范式：基于生物標(biāo)志物而非發(fā)病部位開發(fā)“不限癌種”療法。

2017年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了Keytruda用于治療微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高或錯(cuò)配修復(fù)缺陷（MSI-H/dMMR）癌癥。這意味著，無(wú)論癌癥起源于哪個(gè)器官，只要具有這一分子特征，就能從這款藥物中獲益。宮頸癌患者也因此多了一個(gè)新的治療選擇。

此后，包括Opdivo（nivolumab，納武利尤單抗）、Jemperli（dostarlimab）、百澤安（替雷利珠單抗）、恩維施（恩沃利單抗）等在內(nèi)的更多抗PD-1/PD-L1抗體均獲批用于MSI-H/dMMR實(shí)體瘤治療。

而這股“不限癌種”的浪潮也迅速席卷了針對(duì)其他生物標(biāo)志物的抗癌藥研發(fā)。例如，Mekinist（trametinib，曲美替尼）與Tafinlar（dabrafenib，達(dá)拉非尼）聯(lián)用可治療具有

BRAF V600E

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新興的抗體偶聯(lián)藥物也緊隨其后。2023年，Enhertu（trastuzumab deruxtecan，德曲妥珠單抗）針對(duì)不限癌種的HER2陽(yáng)性實(shí)體瘤的2期臨床結(jié)果公布。該試驗(yàn)中，宮頸癌患者有85%過(guò)往接受過(guò)兩線以上治療，Enhertu使這類沒有太多藥物可用的患者人群中的一半患者獲得客觀緩解，中位生存時(shí)間達(dá)13.6個(gè)月。憑借該結(jié)果，Enhertu于2024年獲FDA批準(zhǔn)治療HER2陽(yáng)性晚期實(shí)體瘤，不限原發(fā)位置與組織類型。

盡管這些“不限癌種”療法所針對(duì)的分子特征在宮頸癌中總體占比不高，但對(duì)于符合資格的患者亞群而言，這些新療法的出現(xiàn)無(wú)疑是黑暗中的一道光，為她們帶來(lái)了前所未有的生存希望。

多靶點(diǎn)、全新靶點(diǎn)百花齊放，更多突破在路上

業(yè)界并未滿足于現(xiàn)狀，更多新靶點(diǎn)、新療法正在被持續(xù)探索用于宮頸癌治療。

例如，研究人員發(fā)現(xiàn)大部分宮頸癌會(huì)過(guò)度表達(dá)組織因子（TF），它有助于腫瘤生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移和血管生成。2021年，靶向TF的ADC藥物Tivdak（tisotumab vedotin，維替索妥尤單抗）獲得FDA加速批準(zhǔn)治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性的宮頸癌。

宮頸癌的聯(lián)合治療策略也正不斷深化。將不同靶點(diǎn)的藥物聯(lián)合使用，甚至是用一個(gè)藥靶向多個(gè)靶點(diǎn)的嘗試也越來(lái)越普遍。

2024年，齊倍安（艾帕洛利單抗/托沃瑞利單抗）在中國(guó)獲批上市，用于治療既往接受含鉑化療治療失敗的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者。該藥由靶向PD-1的艾帕洛利單抗和靶向CTLA-4的托沃瑞利單抗以固定比例組成，并對(duì)CTLA-4抗體成分進(jìn)行了科學(xué)設(shè)計(jì)和改造，從而使其成為毒性更低、耐受性更佳的雙免疫療法。在一項(xiàng)針對(duì)一線化療失敗的復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者的2期臨床研究中，齊倍安取得了33.8%的ORR，中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間達(dá)5.4個(gè)月。

同年，一項(xiàng)在美國(guó)婦科腫瘤學(xué)會(huì)年會(huì)上公布的研究表明，抗PD-1抗體艾瑞卡（卡瑞利珠單抗）與多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑艾比特（法米替尼）聯(lián)用治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者，中位OS達(dá)20.6個(gè)月，較艾瑞卡單抗單藥組延長(zhǎng)近6個(gè)月，比化療組多7個(gè)月。2025年，該聯(lián)合治療也在中國(guó)獲批上市。

2022年，宮頸癌領(lǐng)域還迎來(lái)了首個(gè)獲批的腫瘤免疫治療雙抗新藥：同時(shí)靶點(diǎn)PD-1和CTLA-4的開坦尼（卡度尼利單抗）。針對(duì)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者二線治療的臨床研究顯示，該藥治療的完全緩解率達(dá)13.1%，而活性對(duì)照組均為0，開坦尼治療中位OS長(zhǎng)于18個(gè)月，與活性對(duì)照組相比幾乎翻倍。

2025年在美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）大會(huì)上公布的COMPASSION-16臨床試驗(yàn)更新數(shù)據(jù)顯示，在復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌的一線治療中，開坦尼聯(lián)合化療較單純化療顯著降低疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)38%，中位OS有望突破3年。且不同于傳統(tǒng)PD-1抑制劑單藥治療通常需要患者PD-L1表達(dá)水平較高才能取得較好的療效，開坦尼可使PD-L1表達(dá)陰性的患者也獲得顯著的生存獲益。該研究意味著，免疫治療或許將成為復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌的一線治療的新標(biāo)準(zhǔn)治療方案。

CRDMO模式賦能更多新藥研發(fā)

從放療、化療到靶向治療、免疫治療，宮頸癌的治療史也是一部人類醫(yī)學(xué)創(chuàng)新史。然而，百尺竿頭，更進(jìn)一步，開發(fā)療效更優(yōu)、安全性更高的治療方案，是全球科研界持續(xù)探索的目標(biāo)。如今，研究人員正探索將免疫療法與ADC、雙抗、治療性疫苗等新機(jī)制結(jié)合，努力讓更多晚期宮頸癌患者獲得長(zhǎng)期生存的希望。

作為全球醫(yī)藥及生命科學(xué)行業(yè)值得信賴的合作伙伴和重要貢獻(xiàn)者，藥明康德在25年發(fā)展歷程中，很榮幸見證了宮頸癌領(lǐng)域的一系列突破和新藥的誕生，更通過(guò)提供一體化、端到端的新藥研發(fā)和生產(chǎn)服務(wù)，助力全球合作伙伴加速多款宮頸癌疫苗及療法的研發(fā)進(jìn)程、造福病患。

展望下一個(gè)25年，我們期待與產(chǎn)業(yè)同道繼續(xù)并肩前行，突破更多疾病領(lǐng)域的治療瓶頸，將更多創(chuàng)新療法更快帶到患者身邊。

參考資料：

[1]WHO官網(wǎng)：沒有人患宮頸癌的未來(lái)：全球首次承諾消除一種癌癥. From https://www.who.int/zh/news/item/17-11-2020-a-cervical-cancer-free-future-first-ever-global-commitment-to-eliminate-a-cancer

免責(zé)聲明：本文僅作信息交流之目的，文中觀點(diǎn)不代表藥明康德立場(chǎng)，亦不代表藥明康德支持或反對(duì)文中觀點(diǎn)。本文也不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導(dǎo)，請(qǐng)前往正規(guī)醫(yī)院就診。

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