Nature重磅！哈佛發布AI蛋白質模型，98%準確率力壓谷歌團隊，精準揪出“致病基因”！

罕見病 診斷一直是醫學界的難題。

傳統方法存在著檢測流程復雜、報告解讀困難等問題，約半數患者因缺乏明確病因治療受阻。

近日，《Nature Genetics》期刊上發布了一項名為“Proteome-wide model for human disease genetics”的研究，哈佛醫學院和巴塞羅那基因組調控中心（CRG）的研究人員開發出一款名為popEVE的AI蛋白質模型。

該模型是一款結合進化信息和人類群體數據的深度生成模型，能在全蛋白質組范圍內評估變異的有害程度。有望徹底改變遺傳疾病的診斷方式。

為驗證模型效能，團隊分析了超過3.1萬個患有嚴重發育障礙的兒童家庭遺傳數據。

在98%的病例中，popEVE將共同突變標記為最具破壞性的變異，其表現優于谷歌DeepMind團隊AlphaMissense在內的同類工具。

與此同時，popEVE還發現了123個此前被認為與發育障礙無關的基因，其中104個僅在個別病例中出現。

能判斷“嚴重程度” 無需父母數據

早在2021年，該團隊就發表了變異效應進化模型EVE，當時該模型就能將人類疾病基因中的突變分類為良性或有害，但其分數無法直接在基因間進行比較，并確定哪種對健康影響最為嚴重。

而新推出的popEVE在大型語言蛋白質模型實現提升的基礎上，結合了來自英國生物樣本庫內的海量人類數據，實現了AI輔助罕見病診斷的全新突破。

在測試中，該模型不僅能區分致病變異和良性變異，還能 識別出健康對照組，平均精度比次優模型（AlphaMissense）提升3.2%。并且該模型能僅憑兒童基因組識別可能的因果變異，無需父母數據。

popEVE最大的突破，還是實現了對“嚴重程度”的判斷。

popEVE的示例輸出。左側和中間面板顯示了圖表和列表格式的變異分數，從最可能致病的深紫色到最不可能的黃色。右側面板描繪了帶有變體分數的蛋白質晶體結構。圖片來源：Marks實驗室

在臨床情況下，一些蛋白的功能受損可能在晚年產生適度影響，而另一些蛋白的破壞在兒童期可能致命。

這 兩種情況都可以被視為“致病”，但在試圖找出嚴重疾病的遺傳原因時，模型必須能夠區分這兩種情況。

力壓DeepMind不止罕見病診斷

2023年，開發出AlphaFold的谷歌Deep Mind團隊 開發了一款名為AlphaMissense的 模型，作為AlphaFold的一種改進衍生工具，實現對錯義突變的致病性預測。

該模型以接近89%的準確率一鳴驚人，推開了AI模型輔助診斷遺傳疾病的大門。

然而，開發了popEVE的哈佛團隊認為，雖然AlphaMissense在蛋白質穩定性方面準確，但缺乏診斷所需的臨床校準。

統計分析顯示，AlphaMissense預測平均每個人會有五種“致病”變異，而popEVE預測不到一種。這種差異在臨床環境中至關重要，因為過度預測可能導致誤診和不必要的焦慮。

盡管性能有所提升，popEVE仍是一個研究工具尚未獲得FDA批準作為獨立診斷設備使用，目前已開源且可以通過在線門戶直接訪問使用。

在線門戶：https://pop.evemodel.org/

開源鏈接：https://github.com/debbiemarkslab/popEVE

據悉，該模型未來的應用不僅限于診斷，還將擴展到藥物發現，因為該模型能夠精確定位蛋白質結構中的特定致病機制。