一次拍攝見全貌，東京大學(xué)新顯微鏡，破解細(xì)胞觀測(cè)兩難困境

11月14日，《自然通訊》上的一篇論文研究，東京大學(xué)團(tuán)隊(duì)研發(fā)的“雙向定量散射顯微鏡”，直接打破了光學(xué)顯微鏡幾十年來的技術(shù)瓶頸。

做生物研究的人怕是最有體會(huì)，以前看細(xì)胞要么只能看個(gè)大概輪廓，要么只能盯著tiny的顆粒，想同時(shí)看清“全貌”和“細(xì)節(jié)”，簡(jiǎn)直比登天還難。

這臺(tái)新設(shè)備偏偏做到了，而且全程不用折騰活細(xì)胞，這波操作是真的秀。

光學(xué)顯微鏡這東西，說起來也挺“擰巴”。

有的設(shè)備擅長(zhǎng)看宏觀，比如定量相位顯微鏡，能把細(xì)胞的輪廓、細(xì)胞器分布看得明明白白，就像給細(xì)胞拍全景照。

但遇到病毒、外泌體這種小于100納米的小家伙，它就徹底沒轍了。

另一種干涉散射顯微鏡剛好相反，抓納米顆粒的動(dòng)態(tài)那叫一個(gè)精準(zhǔn)，卻沒法提供廣闊的細(xì)胞背景。

如此看來，這倆技術(shù)就像兩條平行線，始終沒法交叉。

研究人員想把細(xì)胞的宏觀行為和微觀分子事件聯(lián)系起來，只能靠猜靠推，效率低還容易出錯(cuò)。

東京大學(xué)的跨學(xué)科團(tuán)隊(duì)，顯然早就受不了這種“割裂”。

他們提出一個(gè)大膽想法：能不能讓一臺(tái)設(shè)備同時(shí)捕捉兩種方向相反的光信號(hào)？研究第一作者堀江說，他們就是想找個(gè)非侵入性的方法，看清活細(xì)胞內(nèi)部的動(dòng)態(tài)。

本來想簡(jiǎn)單把兩種技術(shù)拼在一起，但后來發(fā)現(xiàn)沒那么容易。

兩種光信號(hào)的強(qiáng)度差了14個(gè)數(shù)量級(jí)，就像要在嘈雜的菜市場(chǎng)里聽清別人說悄悄話，難度可想而知。

這臺(tái)“大統(tǒng)一顯微鏡”的核心創(chuàng)新，在于那個(gè)寬動(dòng)態(tài)范圍信號(hào)系統(tǒng)。

它能同時(shí)接收強(qiáng)度跨度極大的光信號(hào)，再通過復(fù)雜算法把兩種信號(hào)分離開，還能避免噪聲干擾。

更絕的是，它完全不用熒光標(biāo)記。

傳統(tǒng)熒光顯微鏡得給細(xì)胞染熒光染料，或者做基因改造，這些外來物質(zhì)很可能干擾細(xì)胞正常活動(dòng)。

而且熒光會(huì)“光漂白”，觀測(cè)時(shí)間一長(zhǎng)就失效了。

毫無疑問，無標(biāo)記技術(shù)才是活細(xì)胞研究的未來。

這臺(tái)新設(shè)備對(duì)細(xì)胞特別溫和，能連續(xù)監(jiān)測(cè)好幾天。

搞藥物研發(fā)的人肯定偷著樂，以前篩選藥物得反復(fù)處理細(xì)胞，現(xiàn)在能實(shí)時(shí)觀察藥物作用下細(xì)胞的宏觀變化和納米顆粒的動(dòng)態(tài)，效率不得翻倍？

有數(shù)據(jù)顯示，傳統(tǒng)熒光顯微鏡連續(xù)觀測(cè)通常超不過2小時(shí)，這臺(tái)新設(shè)備能做到72小時(shí)不間斷監(jiān)測(cè)，差距一下子就拉開了。

不過技術(shù)攻堅(jiān)的過程可沒那么順利，研究另一位第一作者戶田透露，最大的難題是信號(hào)分離。

單次獲取的圖像里，兩種信號(hào)裹在一起，還容易相互串?dāng)_。

無奈之下，團(tuán)隊(duì)只能埋頭開發(fā)專屬算法，一遍又一遍優(yōu)化數(shù)據(jù)處理流程。

他們用細(xì)胞凋亡做驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)，沒想到效果超出預(yù)期。

不僅清晰看到細(xì)胞慢慢皺縮的宏觀過程，還追蹤到了細(xì)胞器碎片這些納米顆粒的運(yùn)動(dòng)軌跡。

更意外的是，通過分析兩種信號(hào)的強(qiáng)度，還能推算出顆粒的大小和折射率。

折射率這東西可不簡(jiǎn)單，它能反映物質(zhì)的密度和化學(xué)成分，相當(dāng)于設(shè)備不光“看到了”顆粒，還能“認(rèn)出”它是什么。

這臺(tái)新設(shè)備的價(jià)值，可不止于基礎(chǔ)研究。

在藥物開發(fā)領(lǐng)域，它能實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)藥物對(duì)活細(xì)胞的影響，不用反復(fù)取樣、染色，大大縮短研發(fā)周期。

在疾病診斷方面，外泌體這種和癌癥密切相關(guān)的納米顆粒，以前很難精準(zhǔn)觀測(cè)，現(xiàn)在能清晰追蹤它們的動(dòng)態(tài)，說不定能助力癌癥早期診斷。

生物技術(shù)領(lǐng)域的質(zhì)量控制，也能靠它實(shí)現(xiàn)實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)，避免產(chǎn)品出問題。

研究團(tuán)隊(duì)接下來的目標(biāo)，是盯著更小的生物顆粒，比如外泌體和病毒。

外泌體在細(xì)胞間傳遞信息，和很多疾病的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。

要是能看清它的動(dòng)態(tài)，就能更深入理解疾病機(jī)制。

而實(shí)時(shí)觀測(cè)病毒感染細(xì)胞的過程，對(duì)開發(fā)抗病毒藥物的幫助更是不言而喻。

他們還想結(jié)合其他檢測(cè)手段，把細(xì)胞凋亡的完整機(jī)制搞清楚。

細(xì)胞凋亡和衰老、神經(jīng)退行性疾病、癌癥都有關(guān)系，把這個(gè)過程摸透了，說不定能找到新的治療突破口。

這臺(tái)顯微鏡的誕生，是顯微成像領(lǐng)域的一次范式革新。

它不光解決了技術(shù)難題，更提供了一種新的研究思路。

跨學(xué)科合作的重要性在這兒體現(xiàn)得淋漓盡致，要是沒有光學(xué)、算法、生物領(lǐng)域的專家一起發(fā)力，哪能做出這么全能的設(shè)備？

以前很多技術(shù)研發(fā)只盯著一個(gè)方向，忽略了“整合”的力量。

這臺(tái)設(shè)備告訴我們，有時(shí)候打破壁壘，就能創(chuàng)造奇跡。

總的來說，東京大學(xué)的這臺(tái)“雙向定量散射顯微鏡”，把過去分離的宏觀和微觀世界連在了一起。

它不僅是科研工具的升級(jí)，更會(huì)推動(dòng)生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的一系列突破。

隨著技術(shù)不斷迭代，說不定以后我們能看清更多生命奧秘。

很顯然，科學(xué)研究的魅力就在于這種不斷突破、不斷探索的過程。

這臺(tái)顯微鏡的出現(xiàn)，讓我們對(duì)未來的生物醫(yī)學(xué)研究，有了更多期待。