Neuron?|?陳忠/鄭艷榕團(tuán)隊破解“脂肪誘惑”的專屬神經(jīng)密碼

在物質(zhì)豐裕的今天，美食帶來的愉悅感無可替代。然而，現(xiàn)代飲食中的“美味”常與健康理念相悖，其核心吸引力往往源于脂肪與糖類帶來的極致感官體驗。有趣的是，不同個體對高脂與高糖食物表現(xiàn)出截然不同的偏好：有人沉醉于油脂豐盈的炸雞，有人則鐘情于甜潤細(xì)膩的馬卡龍。這種特定食物偏好的形成機(jī)制，一直是神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域的未解之謎。

現(xiàn)有的體重管理策略，尤其是藥物干預(yù)，多通過廣泛抑制食欲來降低總熱量攝入。這種方式如同為關(guān)閉一個吵鬧的警報而切斷整棟樓的電源，在消除饑餓感的同時，也剝奪了進(jìn)食的天然樂趣，易導(dǎo)致情緒低落、生活質(zhì)量下降及用藥依從性差。因此，當(dāng)前該領(lǐng)域面臨的一個重要挑戰(zhàn)在于：能否精準(zhǔn)“關(guān)閉”對特定不健康食物的過度渴望，而不影響正常的進(jìn)食愉悅？

2025年11月26日，浙江中醫(yī)藥大學(xué)陳忠教授與鄭艷榕研究員團(tuán)隊在Neuron上發(fā)表了題為Biased histamine signaling selectively gates fat preference的研究論文。該研究從高脂與高糖偏好分離的神經(jīng)機(jī)制出發(fā)，綜合運(yùn)用神經(jīng)元活性標(biāo)記、核糖體親和純化、Smart-seq單細(xì)胞測序、光/化學(xué)遺傳學(xué)及在體光纖記錄等技術(shù)，首次揭示丘腦室旁核（paraventricular thalamus，PVT）中存在分別響應(yīng)高脂與高糖飲食的神經(jīng)元集群，發(fā)現(xiàn)組胺H3受體是脂肪響應(yīng)神經(jīng)元的特異性分子標(biāo)記。這條由H3受體介導(dǎo)的神經(jīng)環(huán)路通過感知口腔中脂肪的質(zhì)地特性，實現(xiàn)對高脂食物攝入的特異性調(diào)控。

研究人員首先利用FosTRAP等神經(jīng)元活性標(biāo)記技術(shù)，在全腦范圍內(nèi)篩選對高脂和高糖飲食反應(yīng)不同的神經(jīng)元。結(jié)果顯示，在大多數(shù)腦區(qū)，脂肪與糖響應(yīng)的神經(jīng)元群體高度重疊；然而，在丘腦室旁核中，這兩類細(xì)胞卻呈現(xiàn)“涇渭分明”的分布格局。進(jìn)一步的在體鈣信號記錄證實，PVT脂肪響應(yīng)神經(jīng)元僅在高脂飲食攝入開始時被特異性激活，而對攝糖行為無動于衷；PVT糖響應(yīng)神經(jīng)元則表現(xiàn)出相反的特性。

為探究這兩類神經(jīng)元的功能，研究團(tuán)隊結(jié)合活性標(biāo)記與化學(xué)遺傳學(xué)技術(shù)進(jìn)行干預(yù)。結(jié)果顯示，激活PVT脂肪響應(yīng)神經(jīng)元可顯著抑制小鼠對高脂食物的攝入，而不影響高糖食物的消耗；抑制該群體則引發(fā)高脂食物的過度攝入。同樣，操控PVT糖響應(yīng)神經(jīng)元能雙向、特異地調(diào)控高糖食物的攝入。這表明PVT如同一個具備獨(dú)立通道的交通樞紐，分別調(diào)控“脂肪偏好”與“糖偏好”這兩條行為路徑。

研究進(jìn)一步追問：是什么分子機(jī)制賦予PVT脂肪響應(yīng)神經(jīng)元其身份特異性？通過整合神經(jīng)元活性標(biāo)記、核糖體親和純化與Smart-seq單細(xì)胞測序，團(tuán)隊對比了兩群神經(jīng)元的基因表達(dá)譜，發(fā)現(xiàn)組胺H3受體在脂肪響應(yīng)神經(jīng)元中特異性高表達(dá)。該現(xiàn)象與課題組前期關(guān)于PVT是組胺能神經(jīng)纖維重要投射靶區(qū)的發(fā)現(xiàn)高度契合。

組胺H3受體是PVT脂肪響應(yīng)神經(jīng)元的特異性分子標(biāo)志物

隨后的功能實驗證實，組胺H3受體是調(diào)控脂肪攝入的“分子開關(guān)”。在PVT神經(jīng)元中特異性敲除組胺H3受體，會導(dǎo)致小鼠對高脂食物的攝入量與偏好度顯著上升，而不影響高糖攝入；反之，在PVT脂肪響應(yīng)神經(jīng)元中過表達(dá)組胺H3受體，則能有效抑制高脂食物攝入。直接通過光遺傳學(xué)激活從組胺能神經(jīng)元投向PVT的神經(jīng)末梢，可模擬組胺H3受體過表達(dá)的效果——選擇性減少脂肪攝入。

那么，這條組胺能投射如何感知高脂食物？PVT脂肪響應(yīng)神經(jīng)元在攝入高脂食物的瞬間即被激活，提示其可能響應(yīng)口腔階段的食物信號。研究人員通過食品添加劑模擬脂肪質(zhì)地，制備了無營養(yǎng)價值的“假脂肪”食物。結(jié)果顯示，僅憑脂肪口感即可激活該神經(jīng)元群體，且激活程度與口感濃厚度呈劑量依賴關(guān)系。更重要的是，調(diào)控PVT脂肪響應(yīng)神經(jīng)元的活動可劑量依賴地影響“假脂肪”攝入，而不改變對甜食的消耗。這些結(jié)果說明，脂肪在口腔中的感官體驗是其偏好的關(guān)鍵驅(qū)動因素，而PVT內(nèi)組胺H3受體是整合該感官信息并引導(dǎo)行為決策的核心節(jié)點。

最后，研究借助可選擇性激活不同下游通路的組胺H3受體突變體，發(fā)現(xiàn)組胺H3受體通過偏向性激活G12/13信號通路，而非經(jīng)典Gi通路，來增強(qiáng)PVT脂肪響應(yīng)神經(jīng)元的興奮性。這一非典型信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制的闡明，為開發(fā)特異性更強(qiáng)的攝食調(diào)控藥物提供了理論依據(jù)。

本研究系統(tǒng)揭示了脂肪與糖類偏好的差異化神經(jīng)調(diào)控機(jī)制，明確了丘腦室旁核組胺H3受體通路在高脂飲食特異性調(diào)控中的作用，為肥胖、攝食障礙等疾病的精準(zhǔn)干預(yù)提供了潛在新靶點，也為解析腦內(nèi)組胺神經(jīng)功能提供了新的非常重要的證據(jù)。

本研究的第一作者為浙江中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)藥科學(xué)院鄭艷榕研究員，浙江大學(xué)藥學(xué)院廖杰研究員與方卓雯博士為共同第一作者，浙江中醫(yī)藥大學(xué)陳忠教授為本研究通訊作者。本研究也得到了浙江大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院張巖教授的支持與指導(dǎo)。

https://doi.org/10.1016/j.neuron.2025.10.035

制版人： 十一

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