中國博后一作Cell論文：發(fā)現(xiàn)全新細(xì)胞死亡方式——Mitoxyperilysis，由線粒體氧化驅(qū)動，可用于癌癥治療

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

先天免疫激活和代謝紊亂同時發(fā)生，是許多疾病（例如癌癥、感染、自身免疫疾病等）的的關(guān)鍵驅(qū)動因素，這兩種情況的結(jié)合常常導(dǎo)致線粒體功能障礙 和氧化應(yīng)激，直接造成細(xì)胞和組織損傷，從而推動疾病發(fā)展。然而，其背后的具體分子機(jī)制和調(diào)控通路，目前尚不清楚。

2025 年 11 月 28 日，圣裘德兒童研究醫(yī)院Thirumala-Devi Kanneganti團(tuán)隊(duì)（博士后王亞秋為論文第一作者）在國際大獎學(xué)術(shù)期刊Cell上發(fā)表了題為：Innate immune and metabolic signals induce mitochondria-dependent membrane lysis via mitoxyperiosis 的研究論文。

該研究表明，先天免疫激活和代謝紊亂（innate immune activation and metabolic disruption，IIAMD）會導(dǎo)致線粒體和細(xì)胞膜的長期接觸，其產(chǎn)生的活性氧會造成細(xì)胞膜的局部破裂，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞的溶解、死亡。研究團(tuán)隊(duì)證實(shí)，這是一種全新的細(xì)胞死亡方式，并將其命名為——Mitoxyperilysis。更重要的是，這種細(xì)胞死亡形式可被用于癌癥治療（先天免疫激活+禁食），促進(jìn)腫瘤消退，為癌癥治療帶來了新思路。

研究團(tuán)隊(duì)表示，該研究發(fā)現(xiàn)先天免疫激活和代謝紊亂導(dǎo)致了協(xié)同效應(yīng)，激活了一種新的細(xì)胞死亡途徑——Mitoxyperilysis。了解細(xì)胞死亡途徑實(shí)際上關(guān)乎生死，該研究從機(jī)制上明確這一新途徑，也為未來挽救生命的治療干預(yù)措施提供了新思路。

論文通訊作者Thirumala-Devi Kanneganti（左），論文第一作者王亞秋（右）

王亞秋，2014 年本科畢業(yè)于中國農(nóng)業(yè)大學(xué)，2019 年博士畢業(yè)于筑波大學(xué)，2020 年底至今在 圣裘德兒童研究醫(yī)院進(jìn)行博士后研究工作。

感染以及癌癥等疾病，會促使體內(nèi)釋放分子警報(bào)信號，激活先天免疫系統(tǒng)。與此同時，受感染或癌變的細(xì)胞還會爭奪附近的營養(yǎng)物質(zhì)，導(dǎo)致該區(qū)域出現(xiàn)代謝紊亂。科學(xué)家們分別對先天免疫激活和代謝紊亂這兩個過程進(jìn)行了研究，但很少將它們放在一起研究，這導(dǎo)致我們對于體內(nèi)真正發(fā)生的生物學(xué)過程的理解嚴(yán)重不足。

在這項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)在觀察這兩個過程如何協(xié)同作用時，發(fā)現(xiàn)許多細(xì)胞經(jīng)歷了一種此前未被描述過的炎癥性細(xì)胞死亡。

線粒體是細(xì)胞中的“能量工廠”，正常情況下，線粒體在細(xì)胞內(nèi)不斷移動并執(zhí)行其功能以提供能量。如果線粒體受損，就會產(chǎn)生活性氧（ROS），這種危險(xiǎn)的氧元素形式會與附近的結(jié)構(gòu)發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，從而造成細(xì)胞損傷。當(dāng)研究團(tuán)隊(duì)將先天免疫激活和營養(yǎng)限制相結(jié)合時，他們通過顯微鏡觀察發(fā)現(xiàn)，受損的線粒體會靠近細(xì)胞膜，使得線粒體產(chǎn)生的活性氧能夠攻擊細(xì)胞膜，直到其破裂或“溶解”，從而導(dǎo)致炎癥性細(xì)胞死亡。

論文第一作者王亞秋博士表示，這些受損的線粒體長時間與細(xì)胞膜接觸，直到細(xì)胞在接觸部位破裂。這種機(jī)制不依賴于 caspase 活性，也不同于此前發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞焦亡（Pyroptosis）、泛凋亡（PANoptosis）、壞死性凋亡（Necroptosis）、鐵死亡（Ferroptosis）和氧死亡（Oxeiptosis）等，表明這是一種新的細(xì)胞死亡形式。

研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步尋找了控制Mitoxyperilysis的分子，他們發(fā)現(xiàn)，mTORC2調(diào)控了這一細(xì)胞死亡過程，而抑制 mTOR 可恢復(fù)細(xì)胞骨架活性，使片足（lamellipodia）能夠收縮并將線粒體從細(xì)胞膜附近拉走，維持細(xì)胞膜的完整性，從而阻止細(xì)胞破裂和死亡。他們還發(fā)現(xiàn)，先天免疫和代謝信號對于這一過程都至關(guān)重要，敲除先天免疫受體也會阻止這種細(xì)胞死亡。

研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，Mitoxyperilysis在腫瘤細(xì)胞中也會發(fā)生，這暗示了其潛在的轉(zhuǎn)化應(yīng)用價(jià)值。近期，有研究嘗試通過限制飲食或“餓死癌細(xì)胞”來治療癌癥，還有研究嘗試使用先天免疫激活劑來治療癌癥，但尚無臨床試驗(yàn)將兩者結(jié)合起來。該研究顯示，先天免疫激活和代謝紊亂需同時作用才能促進(jìn)癌細(xì)胞死亡，因此，研究團(tuán)隊(duì)對這一方法進(jìn)行了驗(yàn)證。

研究團(tuán)隊(duì)證實(shí)，在禁食小鼠的腫瘤中連續(xù)兩天注射促炎性細(xì)菌成分以激活先天免疫后，腫瘤出現(xiàn)顯著消退，且腫瘤內(nèi)出現(xiàn)壞死（這是大量細(xì)胞死亡的標(biāo)志），這些死亡的細(xì)胞顯示出典型的 Mitoxyperilysis 分子特征（包括線粒體位于已溶解腫瘤細(xì)胞周邊）。相比之下，僅激活先天免疫的小鼠，或處于禁食狀態(tài)但未激活先天免疫的小鼠，其腫瘤大小均未見縮小。

該研究的核心發(fā)現(xiàn)：

• 先天免疫和代謝信號協(xié)同作用通過 Mitoxyperilysis 誘導(dǎo)細(xì)胞死亡；

• 線粒體與細(xì)胞膜的長時間接觸會導(dǎo)致局部膜氧化損傷；

• mTOR 抑制縮短了線粒體與細(xì)胞膜的接觸時間并恢復(fù)了細(xì)胞膜的完整性；

• 激活先天免疫和代謝協(xié)同作用可縮小腫瘤體積。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)01251-6