南科大劉吉/中科院深圳先進(jìn)院魯藝AM：新型水凝膠光學(xué)纖維電子平臺(tái)實(shí)現(xiàn)高穩(wěn)定神經(jīng)記錄與調(diào)控

近年來，神經(jīng)生物電子學(xué)的發(fā)展極大推動(dòng)了腦科學(xué)研究和神經(jīng)疾病治療，但傳統(tǒng)剛性植入器件與柔軟腦組織之間的機(jī)械性能不匹配，易引發(fā)膠質(zhì)疤痕和信號(hào)衰減，限制了長(zhǎng)期應(yīng)用的可靠性。水凝膠材料因其組織般的柔軟性、高含水性和生物相容性成為理想替代，然而將多種功能水凝膠集成于單一器件仍面臨材料兼容性差、模態(tài)間干擾和界面易剝離等挑戰(zhàn)。

為此，南科大劉吉/中科院深圳先進(jìn)院魯藝合作開發(fā)了一種名為“集成水凝膠光學(xué)纖維電子（IHOFE）”的新型平臺(tái)，該器件由階躍折射率水凝膠光導(dǎo)核心、導(dǎo)電水凝膠層和組織匹配的絕緣鞘組成。通過化學(xué)鍵合與拓?fù)浼m纏構(gòu)建的強(qiáng)韌界面，使其在動(dòng)態(tài)機(jī)械變形下仍能同步實(shí)現(xiàn)電生理記錄與光遺傳調(diào)控。該平臺(tái)在小鼠海馬區(qū)進(jìn)行了為期兩個(gè)月的植入實(shí)驗(yàn)，成功驗(yàn)證了其對(duì)神經(jīng)活動(dòng)的高保真記錄與精準(zhǔn)調(diào)控能力。相關(guān)論文以“Integrated Hydrogel Optical Fiber Electronics with Mechanically Robust Interfaces Enable Simultaneous Electrophysiological Recording and Optogenetic Modulation”為題，發(fā)表在

Advanced Materials

圖1展示了IHOFE的整體結(jié)構(gòu)與核心優(yōu)勢(shì)。該器件集成了PHEMA水凝膠光導(dǎo)核心、PFA包層、PEDOT:PSS導(dǎo)電水凝膠涂層以及PU絕緣層，通過優(yōu)化界面設(shè)計(jì)避免了光泄漏與電信號(hào)波動(dòng)。圖中照片與掃描電鏡圖像清晰呈現(xiàn)了其多層結(jié)構(gòu)，性能對(duì)比圖表顯示其光傳播損耗低至0.45 dB/cm，楊氏模量?jī)H為0.86 MPa，遠(yuǎn)低于傳統(tǒng)聚合物纖維。此外，即使在經(jīng)歷一萬次90度彎曲后，其阻抗仍保持穩(wěn)定，體現(xiàn)出優(yōu)異的機(jī)械耐久性。

圖1. 用于同步電生理記錄與光遺傳調(diào)制的集成水凝膠光學(xué)纖維電子（IHOFE） a) 多功能水凝膠電子器件集成水凝膠纖維核心用于光傳輸，導(dǎo)電水凝膠涂層用于電導(dǎo)，從而實(shí)現(xiàn)高保真電生理記錄與光遺傳調(diào)制。界面脆弱可能導(dǎo)致長(zhǎng)期穩(wěn)定性下降并增加器件失效風(fēng)險(xiǎn)。 b) 通過化學(xué)鍵合與拓?fù)浼m纏設(shè)計(jì)強(qiáng)韌界面，我們制備了具有多層結(jié)構(gòu)的IHOFE，包括PHEMA水凝膠核心用于光傳輸、低折射率PFA包層以減少光衍射、PEDOT:PSS導(dǎo)電水凝膠涂層用于電導(dǎo)，以及PU層用于電學(xué)和生物絕緣。藍(lán)光照射使神經(jīng)元膜去極化并觸發(fā)動(dòng)作電位（APs, Ve），通過PEDOT:PSS層記錄為輸出信號(hào)（Vre）。 c) IHOFE樣品的照片（左）和橫截面SEM圖像（右）。比例尺分別為5毫米和100微米。 d) 先前報(bào)道的多功能纖維的光傳播損失與機(jī)械模量對(duì)比圖。 e) IHOFE在經(jīng)歷10,000次90度彎曲前后在1 kHz頻率下的尖端阻抗總結(jié)。插圖為IHOFE彎曲至90度的圖像，曲率半徑為10毫米。比例尺：10毫米。

圖2進(jìn)一步揭示了IHOFE在光學(xué)與電化學(xué)方面的卓越性能。通過FDTD模擬與實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)引入PFA中間層可將光損耗從76%顯著降低至30.6%，有效隔離了導(dǎo)電層對(duì)光傳輸?shù)母蓴_。光纖在10厘米長(zhǎng)度內(nèi)仍保持90%以上的光傳輸效率，即便在180度彎曲下性能仍優(yōu)于以往設(shè)計(jì)。電化學(xué)測(cè)試表明，導(dǎo)電層阻抗穩(wěn)定在80–100 kΩ，且在長(zhǎng)期浸泡與循環(huán)充放電后性能不變，歸功于共價(jià)鍵合帶來的強(qiáng)界面粘附力。

圖2. IHOFE的制備、光學(xué)與電化學(xué)性能 a) 在473納米波長(zhǎng)下，帶有或不帶PFA中間層的水凝膠纖維內(nèi)波導(dǎo)的FDTD模擬。 b) 沿150微米長(zhǎng)度，帶有或不帶PFA中間層的水凝膠纖維的模擬光傳播。 c) 帶有或不帶PFA中間層的IHOFE內(nèi)部光傳播的光學(xué)圖像。 d) 在3厘米長(zhǎng)度下，帶有或不帶PFA層的IHOFE透射光強(qiáng)度總結(jié)。 e) 涂覆PEDOT:PSS水凝膠層前后，水凝膠纖維在473納米下的光傳播損失。 f) 先前報(bào)道的水凝膠光學(xué)纖維的光傳播損失對(duì)比圖。 g) IHOFE在不同彎曲角度下的光傳播損失圖。 h,i) 帶有PU層的IHOFE在經(jīng)歷10,000次充放電處理前后的電化學(xué)阻抗譜曲線與1 kHz下尖端阻抗總結(jié)。 j) 彎曲時(shí)PFA/PEDOT:PSS粘合接頭圖像，顯示無界面剝離。 k) 在導(dǎo)電涂層制備中，經(jīng)過或未經(jīng)過TMSPMA界面處理的PFA/PEDOT:PSS粘合接頭的界面韌性總結(jié)。

圖3重點(diǎn)分析了IHOFE的機(jī)械順應(yīng)性。與剛性探針相比，IHOFE具有高含水量（40%）和低模量（0.86 MPa），其彎曲剛度比硅纖維和鋼纖維分別低565倍和2155倍。有限元模擬顯示，在模擬腦組織微動(dòng)條件下，IHOFE引起的應(yīng)力遠(yuǎn)低于傳統(tǒng)材料，且與周圍組織同步移動(dòng)，有效減少了植入引起的組織損傷和炎癥反應(yīng)。

圖3. IHOFE的機(jī)械順應(yīng)性 a) 植入腦組織的纖維生物電子器件的概念示意圖。 b) 水凝膠纖維層在溶脹平衡狀態(tài)下的含水量與楊氏模量總結(jié)。 c) 不銹鋼、硅膠或完全溶脹水凝膠制成的纖維生物電子器件的Mises應(yīng)力分布與有限元分析結(jié)果擴(kuò)展視圖。 d) 將溶脹的IHOFE插入腦模型（0.6%瓊脂糖）的示意圖與圖像。 e) 在腦微動(dòng)期間，植入纖維生物電子器件固定于頭骨的FEA模型示意圖。 f) 在海馬區(qū)植入鋼、硅膠和IHOFE時(shí)，腦組織在100微米側(cè)向微動(dòng)下的Mises應(yīng)力分布。 g) 在0–100微米腦組織側(cè)向微動(dòng)范圍內(nèi)，鋼、硅膠和IHOFE的位移曲線。

圖4展示了IHOFE在癲癇模型中的實(shí)際應(yīng)用。通過在小鼠海馬區(qū)植入IHOFE，研究人員成功記錄了癲癇發(fā)作時(shí)的局部場(chǎng)電位，并在檢測(cè)到異常放電后通過藍(lán)光刺激有效抑制了癲癇活動(dòng)。功率譜分析顯示，光遺傳干預(yù)顯著降低了癲癇相關(guān)頻段的功率，證實(shí)了該器件在閉環(huán)神經(jīng)調(diào)控中的潛力。

圖4. 急性癲癇小鼠模型中的電生理記錄與光遺傳調(diào)制 a) 癲癇建模過程、LFP記錄與在體光遺傳調(diào)制的示意圖。 b) 植入IHOFE的自由活動(dòng)小鼠連接光輸入與電生理記錄系統(tǒng)的圖像。 c) 在癲癇模型小鼠海馬區(qū)記錄的LFP頻譜圖。 d) 圖c虛線區(qū)域的LFP信號(hào)放大視圖。 e) 小鼠在正常狀態(tài)、癲癇狀態(tài)和光刺激下的代表性原始數(shù)據(jù)。 f) 圖d中神經(jīng)活動(dòng)的相應(yīng)功率譜。 g–j) 在癲癇狀態(tài)和光刺激下，海馬區(qū)記錄的全頻段、θ、β和γ波段平均功率比較。

圖5則著眼于長(zhǎng)期行為調(diào)控實(shí)驗(yàn)。在植入兩個(gè)月后，IHOFE仍能穩(wěn)定記錄神經(jīng)信號(hào)，并通過光刺激激活海馬谷氨酸能神經(jīng)元，顯著延長(zhǎng)小鼠在高架十字迷宮開臂的探索時(shí)間，并增加在開放場(chǎng)中的活動(dòng)距離。同時(shí)，局部場(chǎng)電位分析顯示光刺激引發(fā)了20 Hz功率的上升與θ振蕩功率的下降，進(jìn)一步驗(yàn)證了其在慢性行為調(diào)控中的可靠性。

圖5. 植入兩個(gè)月后使用水凝膠探針進(jìn)行的行為研究 a) 使用IHOFE在小鼠中進(jìn)行行為測(cè)試、電生理記錄與光遺傳調(diào)制的示意圖。 b,e) 高架十字迷宮（b, EPM）與開放場(chǎng)測(cè)試（e, OFT）的示意圖。 c,f) 在光刺激前（關(guān)）與期間（開）的代表性運(yùn)動(dòng)軌跡。 d) 在EPM開臂中停留時(shí)間的總結(jié)。 g) 在OFT中總移動(dòng)距離的總結(jié)。 h) 在光刺激前與期間，海馬區(qū)記錄的LFP頻譜圖。 i) 在光刺激前與期間，海馬區(qū)θ波段平均功率的總結(jié)。

綜上所述，IHOFE平臺(tái)通過多層水凝膠結(jié)構(gòu)與強(qiáng)界面設(shè)計(jì)，成功解決了多功能神經(jīng)探針中的光-電串?dāng)_與機(jī)械失配問題，實(shí)現(xiàn)了長(zhǎng)期、穩(wěn)定、高保真的神經(jīng)記錄與調(diào)控。其模塊化架構(gòu)還為集成微流控、光學(xué)或電化學(xué)等功能提供了可能，未來有望成為神經(jīng)科學(xué)研究與臨床干預(yù)的重要工具。