降“壞”膽固醇之三劍客

近年來，膽固醇的名聲是越來越壞了，高膽固醇已經(jīng)成了亞健康的代名詞。現(xiàn)在連普通老百姓都知道 “低密度”與“高密度”的區(qū)別：前者是“壞”膽固醇，越少越好; 而后者是“好”膽固醇，越多越好。

“壞”膽固醇是導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成的主要因素，這些斑塊會(huì)逐漸增大，最終可能破裂形成血栓，導(dǎo)致心肌梗死、腦卒中等嚴(yán)重心血管事件。

而“好”膽固醇是將肝臟外過多的膽固醇運(yùn)回肝臟內(nèi)代謝并排出體外，被稱為“血管清道夫”。

如果能減少“壞”膽固醇，就能減少心血管疾病的發(fā)生和發(fā)展，科研人員開始對(duì)“壞”膽固醇的合成和代謝開展研究，開發(fā)了降低“壞”膽固醇”三種強(qiáng)有力的武器，稱為“壞”膽固醇”三劍客，以下藥師將對(duì)這三劍客逐一介紹。

三劍客之一：他汀類藥物

科研人員在膽固醇的代謝研究過程中，發(fā)現(xiàn)膽固醇在體內(nèi)合成過程中有一種酶(HMG-CoA還原酶)起到關(guān)鍵作用，假如能抑制這種酶，就能減少膽固醇的合成。1978年，默沙東實(shí)驗(yàn)室的科研團(tuán)隊(duì)在篩選了5000多個(gè)發(fā)酵提取物的樣品后，從土曲霉菌中分離出了洛伐他汀，這是世界上第一個(gè)上市的他汀類藥物，并獲得巨大成功

之后，科學(xué)家對(duì)洛伐他汀的結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造和優(yōu)化，開發(fā)了辛伐他汀，隨著科學(xué)的進(jìn)步，越來越多的他汀逐漸被開發(fā)并應(yīng)用于臨床，比如普伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀等，極大地滿足人民群眾的治療需求。

現(xiàn)在他汀已成為預(yù)防和治療動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的重要藥物，它不僅能降低“壞”膽固醇，還有抗炎穩(wěn)定斑塊的作用，大量的臨床研究顯示，他汀能顯著降低動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的發(fā)病率和死亡率。

然而他汀也有不足之處，那就是他汀劑量翻倍的“6%”效應(yīng)，也就是說他汀的劑量翻倍之后，其降脂強(qiáng)度也僅增加6%。而他汀劑量翻倍，其藥品不良反應(yīng)如肝酶升高或者肌病的發(fā)生也顯著升高，這對(duì)于需要把“壞”膽固醇降到更低的患者帶來了治療困難。

三劍客之二：膽固醇吸收抑制劑

他汀能降低內(nèi)源性膽固醇的合成，假如能阻止外源性膽固醇的吸收，就能進(jìn)一步降低膽固醇的水平，于是科研人員開始對(duì)外源性膽固醇吸收開展研究。研究人員發(fā)現(xiàn)抑制胃腸道中的膽固醇輸送蛋白就能阻止外源性膽固醇的吸收。于是人類第一個(gè)膽固醇吸收抑制劑-依折麥布誕生了，依折麥布的生物靶標(biāo)就是PNC1L1——胃腸道里一個(gè)重要的膽固醇輸送蛋白。

從機(jī)制上看，他汀與依折麥布聯(lián)用應(yīng)該能起到互補(bǔ)的作用，前者抑制內(nèi)源性膽固醇合成，后者抑制外源性膽固醇的吸收，兩者強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)手。但這兩種藥物聯(lián)合使用，是否真的能增強(qiáng)降脂效果？能否降低動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的病死率？之后開展的大型臨床研究顯示：兩者的聯(lián)合應(yīng)用顯示出了很好的協(xié)同效應(yīng)，進(jìn)一步強(qiáng)化降脂效果，顯著減少了高危冠心病患者的心血管事件，并具有良好的安全性，結(jié)果令人鼓舞。

隨著研究的深入，多項(xiàng)研究證實(shí)，將“壞”膽固醇降至1.4 mmol/L以下，可顯著降低高危患者的心血管事件和病死率。他汀與依折麥布聯(lián)用往往不能把低密度脂蛋白膽固醇降至1.4 mmo/L以下，急需有新的降脂藥物出現(xiàn)。

三劍客之三：PCSK9抑制劑

科學(xué)家在2003年發(fā)現(xiàn)了一個(gè)叫PCSK9的基因。一開始他們不知道它是干嘛的，后來發(fā)現(xiàn)它像個(gè)“壞幫手”，會(huì)破壞人體內(nèi)一種能清理“壞膽固醇”(LDL-C)的“工具”(LDL受體)。結(jié)果，壞膽固醇就堆積在血液里，容易引發(fā)心血管疾病。

科學(xué)家還發(fā)現(xiàn)，有些人天生PCSK9基因有缺陷，但這些人不僅沒有生病，反而“壞膽固醇”水平很低，心臟病的風(fēng)險(xiǎn)也很小。

這讓他們意識(shí)到：如果能阻止PCSK9，就能降低壞膽固醇，于是，科學(xué)家開始研發(fā)一種藥物，專門用來“堵住”PCSK9，不讓它搞破壞。這種藥物是一種抗體，就像一把鑰匙，能精準(zhǔn)鎖住 PCSK9，不能與LDL受體的結(jié)合，讓它沒法發(fā)揮作用，我們把這種藥物叫 PCSK9抑制劑，常見的藥物如依洛尤單抗、阿利西尤單抗、托萊西單抗、瑞卡西單抗、昂戈瑞西單抗、伊努西單抗等。而英克司蘭是一種小干擾RNA(siRNA)藥物，它通過“基因沉默”機(jī)制抑制PCSK9的合成，從而降低LDL-C水平。英克司蘭的特點(diǎn)是每半年僅需注射一次。

總的來講，降“壞”膽固醇（低密度脂蛋白膽固醇）的“三劍客”包括他汀類藥物、膽固醇吸收抑制劑和PCSK9抑制劑，各有各自的特點(diǎn)。其中他汀能顯著降低“壞”膽固醇水平（30%-50%），同時(shí)有抗炎、穩(wěn)定斑塊的作用，是降“壞”膽固醇的一線藥物。膽固醇吸收抑制劑單獨(dú)使用可降低“壞”膽固醇約18%-25%，與他汀聯(lián)用效果更佳。PCSK9抑制劑能顯著降低“壞”膽固醇水平（50% - 60%），尤其適用于他汀和依折麥布效果不佳的患者。“三劍客”的作用機(jī)制不同，具有互補(bǔ)性，三者聯(lián)用降低“壞”膽固醇的力度更大，尤其適用于需要把“壞”膽固醇降到更低的高危患者。

審稿專家：中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院 邱凱鋒 伍俊妍

作者：中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院 陳楚雄