Nature?|?新輔助免疫治療在“冷腫瘤”結腸癌中獲重要進展，26%患者實現病理緩解

撰文丨細胞工程師

結直腸癌是全球第三大常見癌癥，居惡性腫瘤死因第二位。免疫檢查點抑制劑（ICB）雖然已在多種腫瘤類型中引發了治療范式的轉變【1-4】，但在轉移性錯配修復正常（Metastatic mismatch-repair proficient，pMMR）結直腸癌患者中療效有限【5】，長期以來被視為是免疫治療的“荒漠”。目前標準治療為手術聯合輔助化療，然而自輔助化療藥物奧沙利鉑（Oxaliplatin）問世20年以來，治愈率未有顯著提高。近年來，新輔助ICB在多種實體瘤中展現出較高的病理緩解率，并與改善的患者生存預后相關，尤其在非轉移性錯配修復缺陷（MMR deficient，dMMR）結直腸癌中療效顯著。然而，ICB在早期pMMR結腸癌中的療效及潛在作用機制尚不明確。

近日，由荷蘭癌癥研究所的Myriam Chalabi領銜的研究團隊在Nature雜志上發表了題為Neoadjuvant immunotherapy in mismatch-repair-proficient colon cancers的重要研究性論文。該研究基于II期NICHE試驗（NCT03026140）的pMMR隊列，報道了31例接受新輔助ICB（納武利尤單抗聯合伊匹木單抗）治療的早期pMMR結腸癌患者的研究結果。研究發現，新輔助ICB治療在pMMR結腸癌中可誘導顯著病理緩解，緩解率達26%，部分患者甚至實現完全緩解。這不僅為這類“冷腫瘤”帶來了免疫治療的曙光，更通過多組學分析揭示了一系列可能用于篩選獲益人群的潛在新型生物標志物。

本研究共納入31例早期（1-III期）pMMR結腸癌患者，在接受手術前，接受兩周期納武利尤單抗（抗PD-1抗體）聯合伊匹木單抗（抗CTLA-4抗體）治療，部分患者隨機聯合使用塞來昔布（COX-2抑制劑）。研究人員不僅評估了臨床療效與安全性，更通過循環腫瘤DNA（ctDNA）分析、全外顯子測序、轉錄組學、成像質譜流式及單細胞測序等多組學技術，對腫瘤基因組、微環境及免疫動態進行了深度剖析。

31例符合標準且可評估的患者中，8例（26%）出現病理緩解，其中包括3例病理完全緩解（pCR，腫瘤完全消失）、3例主要病理緩解（MPR，活性腫瘤殘留≤10%）和1例臨床完全緩解（未手術，通過影像學和內鏡檢測確認）。值得注意的是，治療應答者分布于各臨床分期（I–III期），提示即便是高風險pMMR腫瘤患者也可能從新輔助ICB治療中獲益。然而，聯合塞來昔布未能顯著提升緩解率，提示其在該方案中增效作用有限。新輔助ICB治療整體耐受性良好，97%患者順利完成兩周期ICB并接受手術，僅一例因免疫相關肌炎延遲手術并最終選擇非手術管理。

循環腫瘤DNA（ctDNA）分析結果顯示，基線時84%患者為ctDNA陽性，其濃度與臨床分期正相關。動態監測結果顯示，5/6治療應答者在術前實現了ctDNA清除，而19/20治療無應答者ctDNA持續陽性。在中位隨訪56個月后，所有應答者均無疾病復發，而無應答者中6例出現復發。總之，術前ctDNA清除與新輔助ICB治療應答顯著相關，提示其可作為療效預測與預后評估的潛在工具。

為探索新輔助ICB治療應答相關的基因組特征，研究人員進行了全外顯子測序（WES）。與通常認知有所不同的是，所有患者的腫瘤突變負荷（TMB）均較低（0.8–8.8 mutations/Mb），且應答者與無應答者間無顯著差異。然而，應答者表現出更高的染色體基因組不穩定性評分（中位0.83 vs. 0.40）和全基因組復制事件（75% vs. 43%）。進一步分析發現，TP53突變在應答者中更常見（7/8, 88%），且TP53突變/KRAS G12野生型狀態與更高緩解率相關（6/13, 46%），而TP53野生型/KRAS G12突變腫瘤則無一應答（0/7）。這些結果提示，染色體基因組不穩定性與特定驅動突變狀態可能共同影響新輔助ICB治療應答。

轉錄組分析顯示，基線時經典的免疫相關信號（如IFN-γ、T細胞浸潤和活性）在應答組與無應答組間無顯著差異。然而，治療應答者的腫瘤細胞表現出顯著的增殖與細胞周期信號富集（如G2M檢查點、E2F靶點、MYC靶點），且幼稚性或干性記憶樣T細胞標志物TCF1表達水平更高。成像質譜流式（IMC）進一步證實，應答者中Ki-67+腫瘤細胞與Ki-67+ CD8+ T細胞比例顯著升高。單細胞RNA（scRNA）與TCR測序進一步揭示，增殖性CD8+ T細胞中存在一個CD103+ Ki-67+T細胞亞群，它們雖然表現出耗竭/功能障礙的表型（如PDCD1、TOX、TIGIT、LAG3等檢查點），但同時顯示高強度腫瘤反應性信號，是真正的“抗瘤主力軍”。

盡管ICB在應答與無應答者中均成功誘導了廣泛的免疫動員（如CXCL13、CD8、IFN-γ信號上調），但代謝與基質信號動態卻存在差異。無應答者中脂肪酸代謝、mTOR信號與基質重塑信號增強，而應答者中這些信號均下降。進一步的腫瘤微環境（TME）分型顯示，無應答者的腫瘤更多為“炎癥-纖維化”亞型，且伴隨更高的TGF-β信號、大量的腫瘤相關成纖維細胞（CAF）浸潤與活躍的基質重塑，提示其形成了一個物理和生化層面的免疫抑制屏障，阻礙了T細胞的有效殺傷，從而阻礙了ICB治療應答。

綜上所述，本研究證實新輔助納武利尤單抗聯合伊匹木單抗在pMMR結腸癌中可誘導深度病理緩解，并系統揭示了染色體不穩定性、腫瘤與T細胞增殖、TP53/KRAS基因狀態及TME亞型作為潛在生物標志物的重要性。這些發現為pMMR結腸癌的免疫治療策略提供了新方向，未來基于ctDNA動態監測與分子分層的個體化新輔助治療研究值得進一步探索。

原文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41586-025-09679-4

制版人： 十一

參考文獻

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2. Blank CU, Rozeman EA, Fanchi LF, et al. Neoadjuvant versus adjuvant ipilimumab plus nivolumab in macroscopic stage III melanoma. Nat Med. 2018; 24(11):1655-1661.

3. Forde PM, Chaft JE, Smith KN, et al. Neoadjuvant PD-1 Blockade in Resectable Lung Cancer. N Engl J Med. 2018; 378(21):1976-1986.

4. Powles T, Kockx M, Rodriguez-Vida A, et al. Clinical efficacy and biomarker analysis of neoadjuvant atezolizumab in operable urothelial carcinoma in the ABACUS trial. Nat Med. 2019; 25(11):1706-1714.

5. Le DT, Durham JN, Smith KN, et al. Mismatch repair deficiency predicts response of solid tumors to PD-1 blockade. Science. 2017; 357(6349):409-413.

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