不可手術(shù)的早期肺癌患者，放療+免疫治療能否延長(zhǎng)生存期？

作者：閔

放療作為比化療資歷還要更老的抗癌手段，卻在廣大病友心目中長(zhǎng)期以配角的形象出現(xiàn)，不像化療、靶向、免疫治療這些在治療中晚期的患者時(shí)可獨(dú)當(dāng)一面。盡管如此，放療仍有它重要的作用，除了傳統(tǒng)方案中與化療等聯(lián)合以外，還可與免疫治療這樣新型治療方式相組合，提高免疫治療的療效。

放療+免疫治療在不可手術(shù)的中晚期人群中已被證實(shí)有互相增效的作用，那么在早期患者中這對(duì)組合是否依然有效呢？

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放療+免疫治療可聯(lián)合？

放療即放射治療，是由設(shè)備激發(fā)出X射線、γ射線對(duì)病患部位進(jìn)行照射并破壞腫瘤內(nèi)部DNA等結(jié)構(gòu)達(dá)到殺死腫瘤的一種治療方式。盡管偶爾有些患者在做完放療后，照射野范圍外未經(jīng)放射的遠(yuǎn)端病灶也可能產(chǎn)生退縮，出現(xiàn)“遠(yuǎn)隔效應(yīng)”，但這種現(xiàn)象發(fā)生概率較低可能僅10%。這是由于放療是利用射線對(duì)靶區(qū)域照射進(jìn)行治療，它有個(gè)天然的局限就是“照”哪里治哪里，對(duì)照射范圍以外的病灶鞭長(zhǎng)莫及（照射整個(gè)人顯然不太現(xiàn)實(shí)）。

“遠(yuǎn)隔效應(yīng)”被認(rèn)為是放療激活機(jī)體免疫反應(yīng)的表現(xiàn)，只是這個(gè)過(guò)程可能非常復(fù)雜。研究發(fā)現(xiàn)放療致使腫瘤細(xì)胞損傷后，其會(huì)產(chǎn)生一系列名為損傷相關(guān)分子模式（DAMPs）激活免疫反應(yīng)，最終誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡。放療還能增強(qiáng)抗原提呈和DC活化，上調(diào)腫瘤細(xì)胞表面的MHC-I類(lèi)表達(dá)，增強(qiáng)CD8+與CD4+T淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)及其對(duì)腫瘤細(xì)胞的識(shí)別，提高機(jī)體免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的識(shí)別和殺傷能力。放療還可以改善腫瘤微環(huán)境，讓腫瘤由“冷”變“熱”，促使腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞由M2型轉(zhuǎn)化為M1型釋放更多促炎因子，激活更多免疫細(xì)胞。

另外，放療還能促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的PD-L1表達(dá)，這也被認(rèn)為是放療與免疫治療聯(lián)合的契機(jī)與理論基礎(chǔ)。幾年前，PACIFIC研究比較系統(tǒng)且權(quán)威的證明了在不可手術(shù)的III期NSCLC患者中采用同步放化療聯(lián)合免疫治療相較于同步放化療可顯著提升療效，中位PFS從5.6個(gè)月提升至16.9個(gè)月，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低48%，總生存期也顯著提升。其后另一項(xiàng)單臂研究中，K藥（即帕博麗珠單抗）聯(lián)合放化療的中位PFS達(dá)18.7個(gè)月，中位OS達(dá)35.8個(gè)月。這兩項(xiàng)研究逐步展現(xiàn)了PD-1/PD-L1抑制劑與放化療聯(lián)合的潛力。

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SBRT治療早期患者稍有缺陷？

眾多放療+免疫治療的聯(lián)合研究幾乎都集中在不可手術(shù)的III期患者或者轉(zhuǎn)移性的中晚期患者上，但放療的能力絕不僅限于此。根治性放化療治療早中期的患者有時(shí)甚至可達(dá)到近似手術(shù)的效果，尤其SBRT（立體定向放療）更是個(gè)中高手。SBRT是眾多放療技術(shù)中的一種，其特點(diǎn)是單次劑量高、放療次數(shù)少，旨在集中能量打擊有限靶區(qū)內(nèi)的腫瘤，減少對(duì)周?chē)＝M織的損傷。SBRT常被用于處理5cm以下的單個(gè)病灶，如腦轉(zhuǎn)移、肺或肝臟上單個(gè)病灶等等。

早期肺癌的標(biāo)準(zhǔn)處理方案首選一定是手術(shù)，但現(xiàn)實(shí)中存在這么一部分患者，他們要么病灶長(zhǎng)在一些比較尷尬的位置，手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)高于他人，要么身體條件較差，不一定耐受手術(shù)損傷。對(duì)于這類(lèi)患者，SBRT就成為了退而求其次的選擇。

2018年，美國(guó)一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)對(duì)早期NSCLC患者（T1-T2N0M0），SBRT的療效要顯著優(yōu)于常規(guī)分割放療。SBRT組的3年原位失敗率（簡(jiǎn)單理解為放療后該部位再次復(fù)發(fā)進(jìn)展的人群比例）為13.6%，而常規(guī)放療組則達(dá)34.1%；SBRT的三年生存率達(dá)53.1%，而常規(guī)放療組僅38.9%[1]。

其后在2022年，美國(guó)發(fā)布了一項(xiàng)I期NSCLC患者的管理指南，其中全面評(píng)估了SBRT在早期患者中的療效。一項(xiàng)適合手術(shù)卻因非醫(yī)學(xué)原因拒絕手術(shù)的早期患者中接受SBRT治療的5年生存率約為42%，仍低于手術(shù)的64%[2]。

另外，接受SBRT的早期患者通常比接受手術(shù)的患者更易復(fù)發(fā)（18%-73%）。有項(xiàng)回顧性研究在患者接受SABR治療后10周左右再行手術(shù)切除，術(shù)后病理分析發(fā)現(xiàn)60%的患者如期達(dá)到pCR，代表SABR放療成功殺死靶區(qū)病灶，但另一方面意味著有40%的患者其腫瘤仍保有一定活性，未被全部殺滅[3]。

此研究可能提示SBRT易復(fù)發(fā)的原因，但實(shí)際中接受SBRT治療的早期患者復(fù)發(fā)率不一定如此高，或許復(fù)發(fā)還與其他因素相關(guān)。

如此一來(lái)，SBRT治療早期患者的療效總讓人覺(jué)得有那么些遺憾，可用卻又難保不復(fù)發(fā)。為彌補(bǔ)這一遺憾，學(xué)者們的目光也就落在了免疫治療上。

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I-II期肺癌患者

用SBRT+免疫治療有沒(méi)有搞頭？

SBRT+免疫治療的組合在不可手術(shù)的患者中已有嘗試，為其在I-II期這類(lèi)早期患者中的應(yīng)用奠定了實(shí)踐基礎(chǔ)。一項(xiàng)II期臨床研究發(fā)現(xiàn)K藥+SBRT治療化療失敗的轉(zhuǎn)移性NSCLC患者比單獨(dú)K藥能提升12周ORR以及DCR，中位PFS也有提升（6.6個(gè)月 vs 1.9個(gè)月），展現(xiàn)出聯(lián)合治療的優(yōu)勢(shì)，SBRT提升了單獨(dú)免疫治療的療效。

在2021年，一項(xiàng)研究率先探索了I藥（即德瓦魯單抗）+SBRT治療早期患者的安全性，聯(lián)合組相較于單獨(dú)SBRT組的嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率相近（27% vs 28%）[4]。聯(lián)合組常見(jiàn)的副作用多由I藥引起，有皮膚瘙癢、皮疹或甲狀腺疾病等。兩年后，另一款PD-L1抑制劑T藥（即阿特麗珠單抗）也做了類(lèi)似探索，驗(yàn)證SABR（一種類(lèi)似SBRT的放療計(jì)劃）+T藥治療早期患者的耐受情況與療效，聯(lián)合治療的中位PFS為25.8個(gè)月，總OS尚未達(dá)到，總共20例患者僅3名出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)[5]。

除了PD-L1抑制劑外，PD-1抑制劑也有這方面聯(lián)合嘗試。一項(xiàng)研究表明O藥（即納武單抗）聯(lián)合SABR對(duì)比單獨(dú)SABR在早期患者中的療效更優(yōu)，聯(lián)合組的4年無(wú)進(jìn)展生存率顯著高于單獨(dú)SABR組（77% vs 53%），聯(lián)合組也未比單獨(dú)SABR組增加副作用發(fā)生率[6]。

至此，免疫治療+SBRT的組合似乎漸漸將早期肺癌拿下了，但直至今年ASCO大會(huì)上卻被另一項(xiàng)研究潑了一盆冷水。該研究代號(hào)SWOG/NRG S1914，是III期隨機(jī)研究，最終納入403例患者，旨在對(duì)比T藥+SBRT與SBRT治療高危早期NSCLC患者的療效[7]。結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組的中位PFS、中位OS等關(guān)鍵終點(diǎn)均無(wú)顯著差異，甚至2年P(guān)FS率也是單獨(dú)SBRT組略勝一籌（77% vs 60%），聯(lián)合組僅3級(jí)及以上不良反應(yīng)發(fā)生率更高（12% vs 2%）。

那么問(wèn)題出在哪呢，為何O藥+SABR的聯(lián)合有優(yōu)勢(shì)，到了T藥+SBRT就不行？答案尚未可知，仍需更深入的研究，筆者水平淺薄，從個(gè)人角度提出幾點(diǎn)思考，供各位參考；

• 從納入患者情況來(lái)看，O藥的研究主要納入I-IIB期的患者，要求腫瘤大小≤7cm且無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，而T藥的研究納入的患者與之類(lèi)似，但不排斥攜帶諸如腫瘤偏大、分化較差等高危因素；已知O藥研究中≤3cm的患者占比較高（121/141），或許T藥研究中患者分布有所不同影響了隨訪數(shù)據(jù)，等更詳細(xì)的研究發(fā)表后便可揭曉；
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• 從治療方案角度，O藥的研究在SABR開(kāi)始當(dāng)天或36h內(nèi)便給O藥并保持4周一次，如此循環(huán)四個(gè)循環(huán)，而T藥的研究設(shè)計(jì)給藥T藥三周一次，累積8個(gè)循環(huán)，并在第三周開(kāi)始加上SBRT（SBRT分割3-8次，生物有效劑量超100Gy）；O與T的給藥周期不同，放療計(jì)劃也有所有區(qū)別，不知會(huì)否因放療計(jì)劃導(dǎo)致了結(jié)果差異；
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• 再到藥物本身，O藥屬于PD-1抑制劑，T藥屬于PD-L1抑制劑，二者雖都是阻止腫瘤細(xì)胞通過(guò)PD-1/PD-L1通路逃逸，但結(jié)合對(duì)象有所不同，會(huì)否它們與SBRT誘導(dǎo)的免疫激活協(xié)同有差異（個(gè)人倒是認(rèn)為此因素影響較小）；
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• 最后到研究本身，O藥的研究為II期開(kāi)放標(biāo)簽研究，而T藥是III期隨機(jī)研究，納入患者人數(shù)更多證據(jù)級(jí)別更高，但其此次只是簡(jiǎn)報(bào)，原定還要按周?chē)蛌s中央型、腫瘤≤4cm vs ＞4cm或PS評(píng)分0/1 vs PS評(píng)分2等因素分層分析，或許等后續(xù)分析結(jié)果公布后，我們能知道具備何種特點(diǎn)的早期患者接受SBRT+免疫治療有機(jī)會(huì)獲益；

另外值得注意的是，這兩個(gè)研究并未強(qiáng)調(diào)PD-L1表達(dá)。2023年T藥的前期研究中18例可測(cè)量患者中有3名在SABR治療前就出現(xiàn)未確認(rèn)部分緩解，另有3名縮小不超30%。這6例早期響應(yīng)的患者中，有2名的PD-L1表達(dá)＞1%，甚至有1名的表達(dá)為陰性，似乎表達(dá)高低并非決定T藥是否起效的決定因素。

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總結(jié)

總結(jié)放療不僅可直接殺傷腫瘤病灶，還可以改善腫瘤微環(huán)境，讓“冷腫瘤”變成“熱腫瘤”，上調(diào)PD-L1表達(dá)，為其與免疫治療聯(lián)合提供了基礎(chǔ)。放療+免疫治療的組合在中晚期患者中已證實(shí)其療效，但這種成功似乎不一定能延續(xù)到早期人群。

不過(guò)我們不必灰心，畢竟前期的研究積累仍提示了SBRT+免疫治療對(duì)早期患者的療效與安全性，當(dāng)下只是稍稍遇阻并未抹消以往的結(jié)果，或許等后續(xù)亞組分析發(fā)布，或者研究再深入些，能夠弄清楚哪些特征的病人更適合這種組合，為不適合手術(shù)的早期患者提供更多選擇。

參考文獻(xiàn)

[1].von Reibnitz D, Shaikh F, Wu A J, et al. Stereotactic body radiation therapy (SBRT) improves local control and overall survival compared to conventionally fractionated radiation for stage I non-small cell lung cancer (NSCLC)[J]. Acta Oncologica, 2018, 57(11): 1567-1573.

[2].Park H S, Detterbeck F C, Madoff D C, et al. A guide for managing patients with stage I NSCLC: deciding between lobectomy, segmentectomy, wedge, SBRT and ablation—part 4: systematic review of evidence involving SBRT and ablation[J]. Journal of Thoracic Disease, 2022, 14(6): 2412.

[3].Palma D A, Nguyen T K, Louie A V, et al. Measuring the integration of stereotactic ablative radiotherapy plus surgery for early-stage non–small cell lung cancer: a phase 2 clinical trial[J]. JAMA oncology, 2019, 5(5): 681-688.

[4].Hallqvist A, Koyi H, de Petris L, et al. 63MO Safety analysis of durvalumab following stereotactic body radiotherapy (SBRT) in early-stage non-small cell lung cancer (NSCLC) patients: A first report of a randomized phase II trial (ASTEROID)[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2021, 16(4): S729-S730.

[5].Monjazeb A M, Daly M E, Luxardi G, et al. Atezolizumab plus stereotactic ablative radiotherapy for medically inoperable patients with early-stage non-small cell lung cancer: a multi-institutional phase I trial[J]. Nature Communications, 2023, 14(1): 5332.

[6].Chang J Y, Lin S H, Dong W, et al. Stereotactic ablative radiotherapy with or without immunotherapy for early-stage or isolated lung parenchymal recurrent node-negative non-small-cell lung cancer: an open-label, randomised, phase 2 trial[J]. The Lancet, 2023, 402(10405): 871-881.

[7].Simone C B, Daly M E, Redman M W, et al. SWOG/NRG S1914: Randomized phase III trial of induction/consolidation atezolizumab+ SBRT versus SBRT alone in high risk, early-stage NSCLC[J]. 2025.

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