不可手術的早期肺癌患者，放療+免疫治療能否延長生存期？

作者：閔

放療作為比化療資歷還要更老的抗癌手段，卻在廣大病友心目中長期以配角的形象出現，不像化療、靶向、免疫治療這些在治療中晚期的患者時可獨當一面。盡管如此，放療仍有它重要的作用，除了傳統方案中與化療等聯合以外，還可與免疫治療這樣新型治療方式相組合，提高免疫治療的療效。

放療+免疫治療在不可手術的中晚期人群中已被證實有互相增效的作用，那么在早期患者中這對組合是否依然有效呢？

1

放療+免疫治療可聯合？

放療即放射治療，是由設備激發出X射線、γ射線對病患部位進行照射并破壞腫瘤內部DNA等結構達到殺死腫瘤的一種治療方式。盡管偶爾有些患者在做完放療后，照射野范圍外未經放射的遠端病灶也可能產生退縮，出現“遠隔效應”，但這種現象發生概率較低可能僅10%。這是由于放療是利用射線對靶區域照射進行治療，它有個天然的局限就是“照”哪里治哪里，對照射范圍以外的病灶鞭長莫及（照射整個人顯然不太現實）。

“遠隔效應”被認為是放療激活機體免疫反應的表現，只是這個過程可能非常復雜。研究發現放療致使腫瘤細胞損傷后，其會產生一系列名為損傷相關分子模式（DAMPs）激活免疫反應，最終誘導免疫原性細胞死亡。放療還能增強抗原提呈和DC活化，上調腫瘤細胞表面的MHC-I類表達，增強CD8+與CD4+T淋巴細胞浸潤及其對腫瘤細胞的識別，提高機體免疫系統對腫瘤細胞的識別和殺傷能力。放療還可以改善腫瘤微環境，讓腫瘤由“冷”變“熱”，促使腫瘤相關巨噬細胞由M2型轉化為M1型釋放更多促炎因子，激活更多免疫細胞。

另外，放療還能促進腫瘤細胞的PD-L1表達，這也被認為是放療與免疫治療聯合的契機與理論基礎。幾年前，PACIFIC研究比較系統且權威的證明了在不可手術的III期NSCLC患者中采用同步放化療聯合免疫治療相較于同步放化療可顯著提升療效，中位PFS從5.6個月提升至16.9個月，死亡風險降低48%，總生存期也顯著提升。其后另一項單臂研究中，K藥（即帕博麗珠單抗）聯合放化療的中位PFS達18.7個月，中位OS達35.8個月。這兩項研究逐步展現了PD-1/PD-L1抑制劑與放化療聯合的潛力。

2

SBRT治療早期患者稍有缺陷？

眾多放療+免疫治療的聯合研究幾乎都集中在不可手術的III期患者或者轉移性的中晚期患者上，但放療的能力絕不僅限于此。根治性放化療治療早中期的患者有時甚至可達到近似手術的效果，尤其SBRT（立體定向放療）更是個中高手。SBRT是眾多放療技術中的一種，其特點是單次劑量高、放療次數少，旨在集中能量打擊有限靶區內的腫瘤，減少對周圍正常組織的損傷。SBRT常被用于處理5cm以下的單個病灶，如腦轉移、肺或肝臟上單個病灶等等。

早期肺癌的標準處理方案首選一定是手術，但現實中存在這么一部分患者，他們要么病灶長在一些比較尷尬的位置，手術風險高于他人，要么身體條件較差，不一定耐受手術損傷。對于這類患者，SBRT就成為了退而求其次的選擇。

2018年，美國一項研究發現對早期NSCLC患者（T1-T2N0M0），SBRT的療效要顯著優于常規分割放療。SBRT組的3年原位失敗率（簡單理解為放療后該部位再次復發進展的人群比例）為13.6%，而常規放療組則達34.1%；SBRT的三年生存率達53.1%，而常規放療組僅38.9%[1]。

其后在2022年，美國發布了一項I期NSCLC患者的管理指南，其中全面評估了SBRT在早期患者中的療效。一項適合手術卻因非醫學原因拒絕手術的早期患者中接受SBRT治療的5年生存率約為42%，仍低于手術的64%[2]。

另外，接受SBRT的早期患者通常比接受手術的患者更易復發（18%-73%）。有項回顧性研究在患者接受SABR治療后10周左右再行手術切除，術后病理分析發現60%的患者如期達到pCR，代表SABR放療成功殺死靶區病灶，但另一方面意味著有40%的患者其腫瘤仍保有一定活性，未被全部殺滅[3]。

此研究可能提示SBRT易復發的原因，但實際中接受SBRT治療的早期患者復發率不一定如此高，或許復發還與其他因素相關。

如此一來，SBRT治療早期患者的療效總讓人覺得有那么些遺憾，可用卻又難保不復發。為彌補這一遺憾，學者們的目光也就落在了免疫治療上。

3

I-II期肺癌患者

用SBRT+免疫治療有沒有搞頭？

SBRT+免疫治療的組合在不可手術的患者中已有嘗試，為其在I-II期這類早期患者中的應用奠定了實踐基礎。一項II期臨床研究發現K藥+SBRT治療化療失敗的轉移性NSCLC患者比單獨K藥能提升12周ORR以及DCR，中位PFS也有提升（6.6個月 vs 1.9個月），展現出聯合治療的優勢，SBRT提升了單獨免疫治療的療效。

在2021年，一項研究率先探索了I藥（即德瓦魯單抗）+SBRT治療早期患者的安全性，聯合組相較于單獨SBRT組的嚴重不良反應發生率相近（27% vs 28%）[4]。聯合組常見的副作用多由I藥引起，有皮膚瘙癢、皮疹或甲狀腺疾病等。兩年后，另一款PD-L1抑制劑T藥（即阿特麗珠單抗）也做了類似探索，驗證SABR（一種類似SBRT的放療計劃）+T藥治療早期患者的耐受情況與療效，聯合治療的中位PFS為25.8個月，總OS尚未達到，總共20例患者僅3名出現嚴重不良反應[5]。

除了PD-L1抑制劑外，PD-1抑制劑也有這方面聯合嘗試。一項研究表明O藥（即納武單抗）聯合SABR對比單獨SABR在早期患者中的療效更優，聯合組的4年無進展生存率顯著高于單獨SABR組（77% vs 53%），聯合組也未比單獨SABR組增加副作用發生率[6]。

至此，免疫治療+SBRT的組合似乎漸漸將早期肺癌拿下了，但直至今年ASCO大會上卻被另一項研究潑了一盆冷水。該研究代號SWOG/NRG S1914，是III期隨機研究，最終納入403例患者，旨在對比T藥+SBRT與SBRT治療高危早期NSCLC患者的療效[7]。結果發現兩組的中位PFS、中位OS等關鍵終點均無顯著差異，甚至2年PFS率也是單獨SBRT組略勝一籌（77% vs 60%），聯合組僅3級及以上不良反應發生率更高（12% vs 2%）。

那么問題出在哪呢，為何O藥+SABR的聯合有優勢，到了T藥+SBRT就不行？答案尚未可知，仍需更深入的研究，筆者水平淺薄，從個人角度提出幾點思考，供各位參考；

• 從納入患者情況來看，O藥的研究主要納入I-IIB期的患者，要求腫瘤大小≤7cm且無淋巴結轉移，而T藥的研究納入的患者與之類似，但不排斥攜帶諸如腫瘤偏大、分化較差等高危因素；已知O藥研究中≤3cm的患者占比較高（121/141），或許T藥研究中患者分布有所不同影響了隨訪數據，等更詳細的研究發表后便可揭曉；
• 
  
• 從治療方案角度，O藥的研究在SABR開始當天或36h內便給O藥并保持4周一次，如此循環四個循環，而T藥的研究設計給藥T藥三周一次，累積8個循環，并在第三周開始加上SBRT（SBRT分割3-8次，生物有效劑量超100Gy）；O與T的給藥周期不同，放療計劃也有所有區別，不知會否因放療計劃導致了結果差異；
• 
  
• 再到藥物本身，O藥屬于PD-1抑制劑，T藥屬于PD-L1抑制劑，二者雖都是阻止腫瘤細胞通過PD-1/PD-L1通路逃逸，但結合對象有所不同，會否它們與SBRT誘導的免疫激活協同有差異（個人倒是認為此因素影響較小）；
• 
  
• 最后到研究本身，O藥的研究為II期開放標簽研究，而T藥是III期隨機研究，納入患者人數更多證據級別更高，但其此次只是簡報，原定還要按周圍型vs中央型、腫瘤≤4cm vs ＞4cm或PS評分0/1 vs PS評分2等因素分層分析，或許等后續分析結果公布后，我們能知道具備何種特點的早期患者接受SBRT+免疫治療有機會獲益；

另外值得注意的是，這兩個研究并未強調PD-L1表達。2023年T藥的前期研究中18例可測量患者中有3名在SABR治療前就出現未確認部分緩解，另有3名縮小不超30%。這6例早期響應的患者中，有2名的PD-L1表達＞1%，甚至有1名的表達為陰性，似乎表達高低并非決定T藥是否起效的決定因素。

4

總結

總結放療不僅可直接殺傷腫瘤病灶，還可以改善腫瘤微環境，讓“冷腫瘤”變成“熱腫瘤”，上調PD-L1表達，為其與免疫治療聯合提供了基礎。放療+免疫治療的組合在中晚期患者中已證實其療效，但這種成功似乎不一定能延續到早期人群。

不過我們不必灰心，畢竟前期的研究積累仍提示了SBRT+免疫治療對早期患者的療效與安全性，當下只是稍稍遇阻并未抹消以往的結果，或許等后續亞組分析發布，或者研究再深入些，能夠弄清楚哪些特征的病人更適合這種組合，為不適合手術的早期患者提供更多選擇。

參考文獻

[1].von Reibnitz D, Shaikh F, Wu A J, et al. Stereotactic body radiation therapy (SBRT) improves local control and overall survival compared to conventionally fractionated radiation for stage I non-small cell lung cancer (NSCLC)[J]. Acta Oncologica, 2018, 57(11): 1567-1573.

[2].Park H S, Detterbeck F C, Madoff D C, et al. A guide for managing patients with stage I NSCLC: deciding between lobectomy, segmentectomy, wedge, SBRT and ablation—part 4: systematic review of evidence involving SBRT and ablation[J]. Journal of Thoracic Disease, 2022, 14(6): 2412.

[3].Palma D A, Nguyen T K, Louie A V, et al. Measuring the integration of stereotactic ablative radiotherapy plus surgery for early-stage non–small cell lung cancer: a phase 2 clinical trial[J]. JAMA oncology, 2019, 5(5): 681-688.

[4].Hallqvist A, Koyi H, de Petris L, et al. 63MO Safety analysis of durvalumab following stereotactic body radiotherapy (SBRT) in early-stage non-small cell lung cancer (NSCLC) patients: A first report of a randomized phase II trial (ASTEROID)[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2021, 16(4): S729-S730.

[5].Monjazeb A M, Daly M E, Luxardi G, et al. Atezolizumab plus stereotactic ablative radiotherapy for medically inoperable patients with early-stage non-small cell lung cancer: a multi-institutional phase I trial[J]. Nature Communications, 2023, 14(1): 5332.

[6].Chang J Y, Lin S H, Dong W, et al. Stereotactic ablative radiotherapy with or without immunotherapy for early-stage or isolated lung parenchymal recurrent node-negative non-small-cell lung cancer: an open-label, randomised, phase 2 trial[J]. The Lancet, 2023, 402(10405): 871-881.

[7].Simone C B, Daly M E, Redman M W, et al. SWOG/NRG S1914: Randomized phase III trial of induction/consolidation atezolizumab+ SBRT versus SBRT alone in high risk, early-stage NSCLC[J]. 2025.

與癌共舞公眾號及網站及APP上發表的文章及討論僅代表作者或發帖人個人觀點，不代表平臺立場。

與癌共舞公眾號文章經醫學編輯和版主審核，具有明顯謬誤和不良引導的文章將禁止發表。