2025年分子膠新藥研發(fā)迎新進展，針對癌癥等多個疾病領域丨同行致遠

編者按：分子膠作為一種新興的藥物治療模式，通過促使兩種蛋白特異性結合而發(fā)揮作用，為攻克眾多傳統(tǒng)手段難以觸及的致病蛋白提供了新的策略。盡管前景廣闊，分子膠的發(fā)現(xiàn)仍是一項極具挑戰(zhàn)性的科研任務。藥明康德依托其一體化藥物發(fā)現(xiàn)平臺，融合了DNA編碼化合物庫（DEL）、親和篩選質(zhì)譜（ASMS）以及高通量篩選（HTS）等多項前沿技術，為全球合作伙伴提供高效、系統(tǒng)的解決方案，攜手加速將分子膠從科研構想到臨床現(xiàn)實的轉化進程。本文將盤點2025年以來全球范圍內(nèi)分子膠研發(fā)管線迎來的新進展，這些進展涉及癌癥、炎癥性疾病等多個疾病領域。

“分子膠”，顧名思義，它就像一種粘合劑，通過特異性指引兩種或多種大分子結合在一起，進而產(chǎn)生特定的生物學效應。作為作為蛋白降解劑（TPD）的重要類型之一，分子膠降解劑可誘導E3泛素連接酶底物受體與靶蛋白之間新型相互作用，從而導致靶蛋白降解。由于減輕了對靶蛋白上的活性相關口袋的需求，這類藥物有潛力實現(xiàn)對傳統(tǒng)“不可成藥”靶點的降解，亦或是信號通路的抑制和激活，從而在諸多疾病領域打開治療新局面。

2025年分子膠在研管線研究進展盤點

2025年以來，分子膠研發(fā)管線取得一系列新進展，適應癥涉及非小細胞肺癌、前列腺癌、多發(fā)性骨髓瘤等癌癥，以及炎癥和代謝等疾病等。

12月，Pin Therapeutics公司基于其創(chuàng)新“p53合成激活”機制開發(fā)的口服CK1α選擇性降解劑PIN-5018已在1期臨床試驗中完成首例患者給藥。該患者罹患腺樣囊性癌（ACC）——一種罕見且治療選擇有限的惡性腫瘤。在兩個患者來源異種移植ACC模型中，PIN-5018展現(xiàn)出抗腫瘤活性：其中一模型實現(xiàn)完全緩解（CR），另一模型出現(xiàn)明顯腫瘤縮小，為推進臨床研究提供了有力支持。CK1α是一種由CSNK1A1基因編碼的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，已被證實對許多不同類型的惡性血液腫瘤和實體瘤的生長和存活至關重要。

12月，達歌生物宣布其針對靶點HuR（Human antigen R）的分子膠降解劑DEG6498，已在中國完成首位臨床試驗受試者給藥， 由此正式啟動 首次人體1期研究。HuR是一種RNA結合蛋白，它在癌癥、炎癥和代謝等疾病的進程中發(fā)揮著關鍵性的作用，此前被業(yè)界認為是無法成藥的靶點。DEG6498能誘導E3泛素化連接酶Cereblon（CRBN）與RNA結合蛋白HuR的相互作用，從而促進HuR蛋白的靶向降解。

11月，康樸生物公布分子膠降解劑epaldeudomide (KPG-818) 用于治療血液腫瘤的1期臨床試驗結果。在既往接受過兩個度胺類藥物、至少一種蛋白酶抑制劑及一種抗CD38單抗的難治或復發(fā)多發(fā)性骨髓瘤患者（RRMM）中，KPG-818與地塞米松聯(lián)用療效顯著，客觀緩解率（ORR）為50%，疾病控制率（DCR）為94%。KPG-818歸屬E3泛素連接酶復合物CRL4-CRBN調(diào)節(jié)劑，對靶點CRBN具有高親和力，可以高效降解鋅指轉錄因子Aiolos（IKZF3）和Ikaros（IKZF1），具有廣譜免疫調(diào)節(jié)、抗血管生成和抗腫瘤作用。

10月，Revolution Medicines宣布，其在研RAS（ON）G12C選擇性抑制劑elironrasib（RMC-6291）在既往接受過KRAS（OFF）G12C抑制劑治療的

KRAS G12C

KRAS G12C

9月，Revolution Medicines公司宣布了daraxonrasib（RMC-6236）的1期臨床試驗最新進展。Daraxonrasib是一款泛KRAS分子膠抑制劑，借助天然產(chǎn)物中的關鍵結構單元，成功招募了cyclophilin這一呈遞蛋白，實現(xiàn)了對激活態(tài)RAS蛋白的特異性靶向與有效抑制。在二線及以上轉移性胰腺導管腺癌（PDAC）患者中，攜帶

RAS G12X

RAS

KRAS G12

9月，C4 Therapeutics公司公布了靶向IKZF1/3的在研分子膠cemsidomide治療MM患者的1期臨床試驗結果。在接受過多線治療的RRMM患者中，cemsidomide聯(lián)合地塞米松展現(xiàn)出強勁且持久的抗腫瘤活性。最高劑量組（100 μg）患者的ORR達50%；75 μg劑量組的ORR為40%。所有劑量組的中位緩解持續(xù)時間（DOR）為9.3個月。該公司計劃在2026年初啟動注冊性臨床試驗。藥效學結果顯示，該產(chǎn)品與地塞米松聯(lián)用可高效降解靶蛋白并激活T細胞，在人外周血單核細胞中，IKZF1的降解率＞50%、IKZF3降解率＞80%，且在所有劑量下均顯著增強T細胞活化和IL-2等細胞因子的產(chǎn)生。

8月，Monte Rosa Therapeutics公司開發(fā)的靶向NEK7的分子膠蛋白降解劑MRT-8102，在1期臨床試驗中已完成首例患者給藥。這款口服選擇性分子膠降解劑有望用于治療與NLRP3、IL-1β和IL-6失調(diào)相關的炎癥性疾病。此外今年3月，Monte Rosa Therapeutics公司還在第四季度季報中公布了多款在研分子膠降解劑的最新臨床試驗結果。其中，靶向降解GSPT1的分子膠降解劑MRT-2359，在治療對雄激素受體靶向療法耐藥的去勢抵抗性前列腺癌患者時表現(xiàn)出抗癌活性，這些患者的腫瘤廣泛表達c-MYC。靶向VAV1的分子膠降解劑MRT-6160，在健康志愿者中進行的1期臨床試驗中表現(xiàn)出良好的安全性和耐受性，并且可將外周血T細胞中的VAV1水平降低超過90%。

6月，百時美施貴寶在歐洲血液學協(xié)會（EHA）年會上展示了其蛋白降解劑研發(fā)進展。其中，靶向Ikaros/Aiolos的新型E3泛素連接酶Cereblon（CELMoD）分子膠藥物golcadomide聯(lián)合利妥昔單抗治療復發(fā)/難治性濾泡性淋巴瘤療效顯著，ORR達94%，CR率為63%。該產(chǎn)品針對彌漫性大B細胞淋巴瘤,濾泡性淋巴瘤已經(jīng)進入3期臨床研究階段。另外兩款CELMoD分子膠藥物mezigdomide和iberdomide也披露了在多發(fā)性骨髓瘤患者中的更新臨床研究結果，這兩款產(chǎn)品均已經(jīng)進入3期臨床研究階段，針對適應癥為多發(fā)性骨髓瘤。

5月，百時美施貴寶于美國癌癥研究協(xié)會（AACR）年會公布了在研的BMS-986449的其化學結構。這是一款Cereblon E3連接酶調(diào)節(jié)藥物（CELMoD）類分子膠降解劑，能夠選擇性降解調(diào)節(jié)性T細胞（Tregs）中的關鍵轉錄因子Helios（IKZF2）和Eos（IKZF4）。該分子通過重塑Tregs為效應型細胞，增強機體的抗腫瘤免疫應答。在同源性腫瘤模型中，BMS-986449展現(xiàn)出良好的抗腫瘤活性，并在食蟹猴中實現(xiàn)超過80%的Helios降解率。

除了上述產(chǎn)品，還有多款新藥獲批臨床，進入新藥研發(fā)的新階段，包括：

• 11月，萬春宏基醫(yī)藥、人福利康藥業(yè)共同申報的1類新藥ST-01156膠囊在中國獲批臨床，擬開發(fā)治療晚期或轉移性惡性實體瘤。這是一種口服、可經(jīng)血腦屏障的RBM39靶向分子膠降解劑。RBM39是一種重要的RNA剪接和轉錄調(diào)控因子，它在多種癌癥中過表達。

• 9月，勁方醫(yī)藥1類新藥GFH276片在中國獲批臨床，擬開發(fā)治療

  RAS

  突變陽性或

  KRAS

  擴增的晚期實體瘤患者。這是一款口服Pan RAS（ON）抑制劑分子膠新藥，可抑制多數(shù)野生/突變型

  RAS

  蛋白，在多種攜帶

  RAS

  突變或

  RTK

  改變的細胞及腫瘤模型中顯示抑瘤活性。

• 2月，嘉越醫(yī)藥1類新藥JYP0015片在中國獲批臨床，擬開發(fā)治療

  RAS

  突變的血液瘤和實體瘤。這是一款泛

  RAS

  抑制劑分子膠產(chǎn)品，它可以通過形成RAS-親環(huán)蛋白A蛋白復合物來阻止RAS介導的信號傳導。

除了上述進展，2025年分子膠新藥研發(fā)領域還迎來多項其他進展，此處不再一一列舉。

一體化CRDMO平臺助力分子膠新藥研發(fā)

通過公開渠道梳理，目前全球范圍內(nèi)有數(shù)十款在研分子膠新藥正處于積極的臨床研究階段。這些新藥的靶點包括CK1α、HuR、RAS、IKZF1/3、PRMT5、NEK7、GSPT1、VAV1、RBM39等等，適應癥涉及癌癥、自身免疫性疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病等領域。

盡管前景廣闊，分子膠的發(fā)現(xiàn)仍是一項極具挑戰(zhàn)性的科研任務。其功能依賴于在復雜的細胞環(huán)境中誘導蛋白間精準的相互作用，而這一過程通常難以預測。即便是輕微的化學修飾，也可能顯著改變其活性。因此，若要充分釋放分子膠的治療潛力，必須依賴大規(guī)模、系統(tǒng)化的篩選方法與前沿研究策略。

藥明康德依托其一體化藥物發(fā)現(xiàn)平臺，融合了DNA編碼化合物庫（DEL）、親和篩選質(zhì)譜（ASMS）以及高通量篩選（HTS）等多項前沿技術，為全球合作伙伴提供高效、系統(tǒng)的解決方案，攜手加速將分子膠從科研構想到臨床現(xiàn)實的轉化進程。

在分子膠藥物研發(fā)的早期階段，在無偏倚藥物篩選時的低命中率始終是一項亟待突破的挑戰(zhàn)。為助力合作伙伴有效應對這一難題，藥明康德采取了“雙軌并進”的策略，構建起一套兼顧廣度與深度的化合物庫體系：一方面，通過多樣化的DNA編碼化合物庫（DEL）大范圍探索新靶點；另一方面，借助聚焦化合物庫精細化研究已知蛋白體系，提升發(fā)現(xiàn)效率。

在廣度探索方面，藥明康德構建的多樣化DEL庫現(xiàn)已匯集超過500億種結構各異的小分子，每一個化合物都帶有獨特的DNA條形碼，便于快速識別。這些分子骨架多基于已上市藥物或臨床候選分子，涵蓋數(shù)千種具有潛在活性的結構母體，構成了一個化學多樣性極高、設計精良的化學空間，尤其適用于靶點尚未明確、或缺乏先例的分子膠研究。

在對已知分子膠系統(tǒng)的深入探索中，聚焦化合物庫則充分利用現(xiàn)有分子膠結構知識進行靶向設計。例如，針對E3連接酶cereblon（CRBN）的免疫調(diào)節(jié)藥物（IMiDs）化合物庫便是典型案例。通過對該蛋白互作區(qū)域進行系統(tǒng)性化學修飾，藥明康德構建了約600萬個精煉化合物，專注于基于CRBN的分子膠發(fā)現(xiàn)，有效提升了命中高親和力、高特異性分子膠的概率，顯著增強了對已有構效信息靶點的篩選效率。通過這套雙重策略，藥明康德不僅拓寬了分子膠藥物的發(fā)現(xiàn)空間，也為合作伙伴在“未知”與“已知”之間搭建起一座通往臨床應用的高效橋梁。

在協(xié)助客戶推進分子膠藥物篩選方面，藥明康德針對不同形式的DEL庫建立了兩套成熟的篩選流程。針對液相DEL，采用下拉實驗（pull-down assay），對比單蛋白與雙蛋白條件下的化合物富集的差異，以篩選出能促使兩種蛋白結合的潛在分子膠；而針對固相載體DEL，則結合熒光標記與細胞分選技術，通過可視化篩選找出可同時結合兩種蛋白的微珠，隨后進行DNA標簽測序，明確化合物結構。這兩種篩選路徑相輔相成、各展所長，一方面拓寬了篩選維度，另一方面也顯著提高了高親和力配體的命中率，加快了分子膠早期研發(fā)節(jié)奏。

在分子膠藥物的早期發(fā)現(xiàn)過程中，藥明康德不僅依賴DNA編碼化合物庫進行篩選，還不斷引入并整合多種先進技術，以助力合作伙伴拓展分子膠藥物的發(fā)現(xiàn)能力。其中，親和篩選質(zhì)譜（ASMS）提供無標記篩選手段。藥明康德構建了一個涵蓋超過37萬個小分子的廣譜化合物庫，通過比較這些分子在單蛋白與雙蛋白條件下的質(zhì)譜信號差異，精準識別出能夠促進蛋白–蛋白相互作用的潛在分子膠候選物，從而識別出潛在促互作的小分子。

與此同時，藥明康德還部署高通量篩選（HTS）技術。在“一孔一化合物”的自動化運行模式下，結合蛋白結合能力或降解能力等功能性實驗，HTS能迅速鎖定具備生物活性的候選分子，大幅提升篩選效率與準確性。通過將ASMS與HTS等多維篩選工具與DEL平臺深度融合，藥明康德打破了單一篩選方式的限制，讓更多不同類型的靶點進入分子膠研究視野，進一步拓寬了分子膠在多類靶點上的研發(fā)空間。

依托一體化平臺與多維篩選技術，藥明康德已構建起覆蓋分子膠藥物發(fā)現(xiàn)全周期的綜合解決方案，助力合作伙伴加速從科學突破邁向臨床轉化。

分子膠作為蛋白降解療法的關鍵方向，已在多個疾病治療領域展現(xiàn)出廣闊前景。在科學創(chuàng)新持續(xù)造福患者的進程中，藥明康德將繼續(xù)依托一體化、端到端的CRDMO賦能平臺，攜手全球合作伙伴加速創(chuàng)新藥物的研發(fā)與生產(chǎn)，助力科學突破早日惠及患者。

參考資料：

[1] Molecular Glues Discovery: Challenges and Opportunities. Retrieved July 4, 2025 from https://wuxibiology.com/resource/discovery-of-molecular-glues-challenges-and-opportunities/

[2]同行致遠 | 破解“不可成藥”：一體化平臺賦能創(chuàng)新分子膠藥物發(fā)現(xiàn) | Bilingual.From https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzAwMDA5NTIxNQ==&mid=2650112990&idx=1&sn=0569084dbb1271b18cc25dfd8794d9a4&chksm=83ffcbe6d21aa97a57ed28aca7559be9d36b7bf547bf75e21a0fca259af3c86c6596fdc0b79f

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