大衛·貝克團隊開源RFdiffusion3，升級RFdiffusion2

圖源：華盛頓大學蛋白質設計研究所

編輯丨coisini

在蛋白質設計領域，華盛頓大學大衛?貝克（David Baker）團隊一直走在研究前列。其開發的 RFdiffusion 系列模型在生物分子結構預測領域取得了突破性進展。

現在，大衛?貝克團隊又宣布兩項重要成果：首先推出 RFdiffusion2 工具的增強版本，現已能夠設計出性能接近天然酶的合成酶；其次，正式開源 RFdiffusion3 模型 —— 一種能夠預測任意生物分子復合物的結構預測網絡，通過改進手性處理機制，縮小了閉源模型 AlphaFold3 與現有開源實現之間的性能差距。

RFdiffusion2 論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41586-025-09746-w

RFdiffusion3 論文鏈接：https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2025.09.18.676967v2

開源鏈接：https://github.com/RosettaCommons/foundry

更優的酶構建模型

今年 4 月，大衛?貝克團隊發布 RFdiffusion2，旨在根據化學反應描述，生成具有定制活性位點的酶，以調控分子轉化過程，極大加速化學反應。

在 RFdiffusion2 的改進版本中，研究人員采用了更為自主的引導策略：僅向模型指定需要完成的特定酶催化任務，而不限定其他特征參數。

相關論文：https://www.nature.com/articles/s41592-025-02975-x

「本質上我們賦予模型充分的探索空間…… 讓它真正在廣闊的設計空間中進行搜索，從而提出極其卓越的解決方案」，研究團隊成員 Seth Woodbury 介紹道。

在工具測試中，RFdiffusion2 的改進版本成功攻克了 41 項高難度酶設計挑戰，而舊版模型僅完成 16 項。

RFdiffusion2 項目首席開發者、博士后研究員羅希特?克里希納表示：「以往我們設計的酶性能總是比自然界經歷數十億年進化形成的天然酶差一個數量級，這是史上首次，我們設計的酶不僅躋身最佳之列，其性能更是達到了天然酶的水平。」

研究團隊成功運用該模型創造出金屬水解酶。這類酶通過精確定位的金屬離子與活化水分子來加速高難度化學反應，在污染物降解等領域具有重要應用前景。

大衛?貝克指出，快速設計催化酶的技術突破可能催生廣泛的應用場景：「我們最初用人工智能攻克的主要是治療領域難題，比如制造針對藥物靶點的結合蛋白。但現在催化領域的突破真正為可持續發展打開了新局面。」

除華盛頓大學外，麻省理工學院及瑞士蘇黎世聯邦理工學院的研究人員也為這項工作作出了貢獻。研究團隊還與蓋茨基金會合作，致力于開發更低成本的小分子藥物制備方法。

迄今最強大的蛋白質設計模型

由于現有方法大多局限于生成蛋白質主鏈坐標，且常忽略與其他生物分子的相互作用，因此大衛?貝克團隊推出 RFdiffusion3—— 一種能在配體、核酸及其他非蛋白質原子環境背景下生成蛋白質結構的擴散模型。

RFdiffusion3 利用 AtomWorks 框架，探索一種以原子（而非氨基酸殘基）為基本擴散單元的生成方法。采用這種方法進行蛋白質設計的首個挑戰在于：當序列未知時如何表示側鏈 —— 因為氨基酸的側鏈原子數量各不相同。

為了解決這一問題，RFdiffusion3 將所有殘基視為具有 4 個主鏈原子和 10 個側鏈原子（最大標準側鏈色氨酸含有 10 個原子），對于較小的側鏈，補充虛擬原子進行填充。

RFdiffusion3 采用了基于 Transformer 的 U-Net 架構，該架構與 AlphaFold3 擴散模塊類似，包含三個部分：

• 編碼原子級和殘基層特征的降采樣模塊；
• 處理 token-wise 信息的稀疏 Transformer 模塊；
• 通過 token-wise 特征調制原子特征并預測坐標更新的上采樣模塊。

主鏈與側鏈坐標的聯合采樣需要原子級與殘基層特征的有效耦合，因此 RFdiffusion3 引入了兩個新的架構要素來實現特征交換：首先，通過原子特征與 token 特征間的一系列稀疏注意力塊進行信息傳遞；其次，采用交叉注意力機制在細粒度原子表征與粗粒度 token 表征之間進行上池化與下池化操作。

由于 RFdiffusion3 對所有聚合物原子進行顯式建模，在酶設計等復雜任務中根據原子層面約束條件進行條件化設計，因此相較以往方法更為簡潔高效。在多項計算機模擬測試中，RFdiffusion3 以十分之一的計算成本實現了超越先前方法的性能表現。

研究團隊通過實驗展示了 RFdiffusion3 的廣泛適用性。這種在任意非蛋白質原子環境中，依據復雜原子層面約束快速生成蛋白質結構的能力，有望進一步拓展蛋白質設計可實現的功能范圍。

參考內容：https://www.geekwire.com/2025/uw-nobel-winners-lab-releases-most-powerful-protein-design-tool-yet/