RSV 疫苗：瞄準(zhǔn) F/G 蛋白的抗病毒新防線

摘要：呼吸道合胞病毒（RSV）是嬰幼兒、老年人及免疫功能低下人群急性下呼吸道感染的主要元兇，全球每年約 6400 萬人受其影響，16 萬人因此死亡。近年來，RSV 疫苗研發(fā)取得關(guān)鍵進展，核心思路聚焦于病毒的融合蛋白（F 蛋白）和附著糖蛋白（G 蛋白）。本文從 RSV 的致病特點出發(fā)，解析 F/G 蛋白的結(jié)構(gòu)功能，梳理已上市及在研疫苗的技術(shù)路線、臨床數(shù)據(jù)，探討當(dāng)前面臨的挑戰(zhàn)與未來方向，用通俗語言帶大家看懂這場 “抗病毒保衛(wèi)戰(zhàn)”。

一、 RSV：潛伏在身邊的呼吸道 “殺手”

說起呼吸道病毒，大家可能更熟悉流感、新冠，但 RSV（呼吸道合胞病毒）其實是隱藏的 “健康威脅”，尤其針對兩類人群：嬰幼兒和老年人。

新生兒免疫系統(tǒng)尚未發(fā)育成熟，呼吸道狹窄且軟骨柔軟，一旦感染 RSV，容易引發(fā)氣道堵塞，出現(xiàn)嚴(yán)重的下呼吸道感染；而老年人隨著年齡增長，免疫功能衰退（即 “免疫衰老”），再加上慢性阻塞性肺病、心血管疾病等基礎(chǔ)病，感染后病情往往更重。此外，免疫功能低下人群也屬于高風(fēng)險群體。

從病毒本身來看，RSV 屬于單股負鏈 RNA 病毒，基因組約 15.2kb，編碼 9 種結(jié)構(gòu)蛋白和 2 種非結(jié)構(gòu)蛋白。其中，F 蛋白和G 蛋白是病毒入侵人體的 “關(guān)鍵武器”—— 它們都是跨膜糖蛋白，負責(zé)介導(dǎo)病毒與宿主細胞的結(jié)合與融合，也是疫苗研發(fā)的核心靶點（圖 1）。

二、 疫苗研發(fā)的核心：F 蛋白與 G 蛋白的 “結(jié)構(gòu)密碼”

要開發(fā)有效的 RSV 疫苗，首先得搞懂 F 蛋白和 G 蛋白的 “弱點”。這兩種蛋白雖都參與病毒入侵，但結(jié)構(gòu)和特性差異顯著，也決定了疫苗的不同設(shè)計思路。

1. F 蛋白：穩(wěn)定 “Prefusion 構(gòu)象” 是關(guān)鍵

F 蛋白是 RSV 最保守的蛋白之一，A、B 兩個亞型的 F 蛋白胞外域僅差 25 個氨基酸，這意味著針對它的疫苗可能覆蓋更多毒株。它有兩種關(guān)鍵構(gòu)象：Prefusion（前融合態(tài)，PreF）和Postfusion（后融合態(tài)，PostF）。

PreF 是病毒未入侵細胞時的狀態(tài)，表面暴露著多個中和表位，尤其是? 位點和V 位點，能誘導(dǎo)身體產(chǎn)生強效中和抗體；而 PostF 是病毒完成融合后的穩(wěn)定狀態(tài)，中和表位大幅減少，免疫原性大打折扣（圖 3）。早期甲醛滅活疫苗（FI-RSV）失敗的重要原因，就是沒能保住 F 蛋白的 PreF 構(gòu)象，導(dǎo)致疫苗不僅沒保護力，還可能引發(fā)更嚴(yán)重的疾病。

因此，現(xiàn)代 RSV 疫苗的核心技術(shù)之一，就是通過分子工程讓 F 蛋白穩(wěn)定在 PreF 構(gòu)象，常見方法包括引入二硫鍵、填充蛋白內(nèi)部空腔、融合三聚化結(jié)構(gòu)域等。

2. G 蛋白：瞄準(zhǔn) “保守核心域” 突破變異難題

和高度保守的 F 蛋白不同，G 蛋白是 RSV 變異最劇烈的蛋白，其變異主要集中在兩端的黏蛋白結(jié)構(gòu)域。但幸運的是，G 蛋白中間存在一個中央保守域（CCD），包含一個 CX3C 基序，能與人體細胞的 CX3CR1 受體結(jié)合，是病毒附著細胞的關(guān)鍵（圖 2）。

這個保守域成為 G 蛋白疫苗的核心靶點 —— 即使病毒發(fā)生變異，CCD 域的結(jié)構(gòu)仍相對穩(wěn)定，能誘導(dǎo)跨毒株的免疫保護。此外，G 蛋白還能通過模擬趨化因子干擾人體免疫，針對它的疫苗可能同時抑制病毒入侵和免疫逃逸。

三、 已上市 + 在研 RSV 疫苗：各有神通

目前，RSV 疫苗研發(fā)主要分為亞單位疫苗和病毒樣顆粒（VLP）疫苗兩大類，已有兩款疫苗獲批上市，多款候選疫苗進入臨床階段，它們的設(shè)計思路和適用人群各有側(cè)重。

1. 已上市疫苗：老人與孕婦的 “防護選擇”（1）Abrysvo（輝瑞）：雙價 Prefusion F 疫苗

作為首款獲批用于孕婦和 60 歲以上人群的 RSV 疫苗，Abrysvo 的核心是穩(wěn)定的 PreF 蛋白，覆蓋 RSV-A 和 RSV-B 兩個亞型。臨床數(shù)據(jù)顯示，孕婦接種后，新生兒出生后 90 天內(nèi)預(yù)防嚴(yán)重下呼吸道感染的 efficacy（效力）達 81.8%，180 天仍有 69.4%；對 60 歲以上老人，預(yù)防相關(guān)住院的效力為 75%-82%。

優(yōu)勢是能通過 maternal immunization（母體免疫）給新生兒提供早期保護，但需在懷孕 32-36 周接種，避免 preterm birth（早產(chǎn)）風(fēng)險。

（2）Arexvy（葛蘭素史克）：佐劑增強型 Prefusion F 疫苗

獲批用于 60 歲以上人群，同樣以 PreF 蛋白為靶點，但添加了 AS01E 佐劑 —— 由 MPL 和 QS-21 組成，能激活先天免疫，增強抗體和細胞免疫反應(yīng)，尤其適合免疫衰老的老年人。臨床數(shù)據(jù)顯示，其預(yù)防 RSV 相關(guān)下呼吸道感染的效力達 82.6%，嚴(yán)重病例保護率更是高達 94.1%，且保護力可持續(xù)兩個流感季。

需注意的是，該疫苗存在輕微的吉蘭 - 巴雷綜合征（GBS）風(fēng)險，且需 2-8℃冷藏，對冷鏈有一定要求。

2. 在研候選疫苗：各有創(chuàng)新突破（1）DS-Cav1：雙突變穩(wěn)定 PreF

由美國 NIH 和 NIAID 聯(lián)合研發(fā)，通過 S155C/S290C 二硫鍵（DS）和 S190F/V207L 空腔填充（Cav1）雙重突變，讓 PreF 構(gòu)象更穩(wěn)定。Phase I 臨床試驗顯示，它在健康成人中安全性良好，誘導(dǎo)的抗體能通過胎盤傳遞給胎兒，可能為新生兒提供 6 個月保護。但在老年小鼠模型中，其免疫原性不足，需進一步優(yōu)化以應(yīng)對免疫衰老。

（2）DT-PreF：二酪氨酸鍵提升穩(wěn)定性

這款疫苗的亮點是用二酪氨酸鍵（DT 鍵）穩(wěn)定 PreF 構(gòu)象，比傳統(tǒng)二硫鍵更耐高溫、耐酸堿，4℃儲存 11 周仍能保持免疫活性，大幅降低冷鏈依賴。動物實驗中，它誘導(dǎo)的中和抗體滴度是 DS-Cav1 的 11 倍，且只需增加劑量就能在老年小鼠中克服免疫衰老，無需強效佐劑。不過目前尚未進入臨床試驗階段。

（3）ADV110：瞄準(zhǔn) G 蛋白的中國創(chuàng)新疫苗

由蘇州艾棣維欣研發(fā)，是少數(shù)針對 G 蛋白 CCD 域的疫苗，搭配 AE011 佐劑，能誘導(dǎo)中和抗體和調(diào)節(jié)性 T 細胞（Treg），既阻止病毒入侵，又避免過度免疫反應(yīng)。Phase II 臨床試驗顯示，60-80 歲人群接種后抗體水平顯著升高，且未引發(fā)過度 T 細胞激活，降低了疫苗增強性疾?。╒ED）的風(fēng)險。

（4）IVX-A12：雙價 VLP 疫苗

由 Icosavax 研發(fā)，采用病毒樣顆粒（VLP）技術(shù)，同時攜帶 RSV 的 PreF 蛋白和人偏肺病毒（hMPV）抗原，實現(xiàn) “一針防兩病”。VLP 能模擬病毒結(jié)構(gòu)，增強免疫原性，Phase II 數(shù)據(jù)顯示，接種后 RSV 中和抗體升高 2-6 倍，hMPV 抗體升高 2.3-4 倍，安全性良好，目前已進入 Phase III 臨床試驗。

四、 挑戰(zhàn)與未來：RSV 疫苗還有哪些難題要攻克？

盡管 RSV 疫苗研發(fā)成果顯著，但仍面臨不少挑戰(zhàn)：

首先是PreF 構(gòu)象的穩(wěn)定性—— 即使經(jīng)過工程改造，部分疫苗在儲存或運輸中仍可能發(fā)生構(gòu)象變化，影響免疫效果；其次是免疫衰老，老年人免疫功能下降，如何設(shè)計適合他們的疫苗（如優(yōu)化佐劑、調(diào)整劑量）仍是關(guān)鍵；此外，安全性風(fēng)險（如 GBS、早產(chǎn)風(fēng)險）和冷鏈依賴也限制了疫苗的全球可及性，尤其在中低收入國家。

未來，RSV 疫苗研發(fā)可能聚焦三個方向：一是開發(fā)PreF+G 蛋白聯(lián)合疫苗，覆蓋更多中和表位，提升保護廣度和持久性；二是優(yōu)化VLP 技術(shù)，結(jié)合多抗原設(shè)計，增強免疫原性；三是改進疫苗穩(wěn)定性和冷鏈要求，讓疫苗更易推廣。同時，還需進一步明確免疫保護的機制，避免僅依賴體外中和抗體數(shù)據(jù)判斷疫苗效果。

五、 結(jié)語

從早期滅活疫苗的失敗，到如今多款疫苗獲批上市，RSV 疫苗研發(fā)走過了半個多世紀(jì)的探索之路。F 蛋白的 PreF 構(gòu)象穩(wěn)定技術(shù)、G 蛋白的保守域靶向設(shè)計、VLP 等新型載體的應(yīng)用，讓我們離全面防控 RSV 更近一步。

對于普通大眾來說，了解 RSV 疫苗的適用人群和技術(shù)特點，能幫助我們更好地保護家人 —— 老年人、孕婦等高危人群可根據(jù)醫(yī)生建議接種已上市疫苗，而在研疫苗的創(chuàng)新突破，也為未來更安全、更便捷的防護方案提供了可能。這場針對 RSV 的 “攻防戰(zhàn)”，仍在繼續(xù)書寫新的篇章。

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