ASH重磅：伴髓外病變ORR 100%，維立志博LBL-034或改寫多發(fā)性骨髓瘤治療格局

文 | 氨基觀察

TCE賽道自去年起便持續(xù)升溫，誕生了多筆重磅交易，但這注定只是其產(chǎn)業(yè)爆發(fā)的序幕。

一方面，TCE的應(yīng)用邊界從血液瘤向?qū)嶓w瘤、自身免疫性疾病延伸，相關(guān)探索才剛剛起步；另一方面，TCE技術(shù)的迭代從未停歇，更具競(jìng)爭(zhēng)力的玩家正不斷涌現(xiàn)。

例如，在今年的ASH年會(huì)上，我們已然看到了新生代力量的強(qiáng)勢(shì)崛起：

條件性激活的GPRC5D/CD3雙抗LBL-034，憑借顛覆多發(fā)性骨髓瘤治療的潛力，成功入選ASH年會(huì)首場(chǎng)口頭匯報(bào)的首個(gè)重磅議題。

這款藥物的驚艷表現(xiàn)，既預(yù)示著多發(fā)性骨髓瘤治療領(lǐng)域?qū)⒂瓉硇碌母窬肿儎?dòng)，也標(biāo)志著維立志博作為TCE賽道黑馬的正式崛起。

多發(fā)性骨髓瘤治療新變局

多發(fā)性骨髓瘤治療格局風(fēng)起云涌。

在不久前維立志博的研發(fā)日上，LBL-034已展現(xiàn)出在多發(fā)性骨髓瘤領(lǐng)域十足的顛覆力，ASH大會(huì)上更新的數(shù)據(jù)則進(jìn)一步佐證了這一點(diǎn)。

與研發(fā)日公布的數(shù)據(jù)相比，此次更新的數(shù)據(jù)中展示了患者的生存獲益，PFS數(shù)據(jù)碾壓同類競(jìng)品。400μg/kg劑量組的中位隨訪時(shí)間已達(dá)13.1個(gè)月，在更長(zhǎng)的時(shí)間跨度下，LBL-034依然保持了此前的“驚艷表現(xiàn)”，高劑量組持續(xù)呈現(xiàn)出響應(yīng)快速、應(yīng)答比例高、緩解深度足的特點(diǎn)。

具體來看，劑量為400-1200μg/kg時(shí)（n=40），客觀緩解率（ORR）達(dá)到82.5%，800μg/kg劑量組的ORR率更是高達(dá)90.9%。這意味著，在上述劑量水平下，絕大多數(shù)患者對(duì)治療產(chǎn)生了積極響應(yīng)。

與高響應(yīng)率相伴的是深度緩解效果。400-1200μg/kg組中，≥非常好的部分緩解（VGPR）為72.5%，完全緩解/嚴(yán)格意義的完全緩解（CR/sCR）率為52.5%；800μg/kg組的CR/sCR率為63.6%。

另一項(xiàng)指標(biāo)更能凸顯LBL-034的治療價(jià)值：400-1200μg/kg劑量組中，80.0%的患者達(dá)到微小殘留?。∕RD）陰性狀態(tài)。MRD指癌癥患者治療中或治療后，體內(nèi)殘留的少量惡性腫瘤細(xì)胞——這類細(xì)胞常規(guī)檢測(cè)難以發(fā)現(xiàn)，卻可能成為日后復(fù)發(fā)的隱患。因此，癌癥患者治療后需定期檢測(cè)MRD，以監(jiān)測(cè)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。臨床中MRD陰性的標(biāo)準(zhǔn)極為嚴(yán)苛：每100萬(wàn)個(gè)細(xì)胞中，腫瘤細(xì)胞數(shù)量≤1。如此高比例的患者達(dá)到MRD陰性，進(jìn)一步證實(shí)了LBL-034的深度緩解優(yōu)勢(shì)，也預(yù)示著其未來有望帶來持久的治療效果。

更值得一提的是，400-1200μg/kg劑量水平觀察到持續(xù)獲益趨勢(shì)，12個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）率為61.2%（數(shù)據(jù)尚未成熟，中位隨訪時(shí)間9.6個(gè)月），400μg/kg劑量組中位隨訪時(shí)間已達(dá)13.1個(gè)月，12個(gè)月PFS率為56.8%。要知道，唯一上市的GPRC5D/CD3 T-cell engager塔奎妥單抗在支撐其獲批上市的關(guān)鍵MonumenTAL-1試驗(yàn)中，400μg/kg隊(duì)列mPFS僅為7.5個(gè)月，800μg/kg隊(duì)列mPFS僅為11.2個(gè)月。

在非頭對(duì)頭對(duì)比場(chǎng)景下，LBL-034臨床數(shù)據(jù)的表現(xiàn)，具備超越同機(jī)制FIC塔奎妥單抗的潛力。

LBL-034的顛覆力更體現(xiàn)在，其在更為難治的患者群體中展現(xiàn)出了更優(yōu)潛力。從亞組數(shù)據(jù)來看，目前有三個(gè)趨勢(shì)尤為清晰：

第一，針對(duì)既往接受過不同類型標(biāo)準(zhǔn)治療后復(fù)發(fā)/難治的多發(fā)性骨髓瘤患者，LBL-034的療效較塔奎妥單抗具有潛在優(yōu)勢(shì)。在接受過五線治療的患者中，LBL-034的ORR達(dá)到77.3%，sCR為36.4%。既往接受過BCMA靶向治療的患者，ORR為85.7%，sCR為57.1%。值得注意的是，在BCMA非CAR-T經(jīng)治人群中，塔奎妥單抗ORR僅為50%，目前該人群尚無(wú)藥物獲批。

第二，相較于現(xiàn)有療法，LBL-034有望進(jìn)一步提升髓外瘤患者的反應(yīng)率并延長(zhǎng)無(wú)病生存時(shí)間。臨床中，髓外瘤患者一直是治療中的“硬骨頭”——這類患者的響應(yīng)率顯著低于單純骨髓受累患者，生存期大幅縮短，且復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)更高。而LBL-034在400-1200μg/kg劑量水平，ORR為75.0%，2例sCR的療效。1200 μg/kg劑量組伴有EMD患者ORR為100%，并觀察到EMD病灶快速縮小。

第三，LBL-034兼顧了優(yōu)異的安全性。臨床研究顯示，劑量遞增至1200μg/kg時(shí)，未觀察到劑量限制性毒性（DLT），也未達(dá)到最大耐受劑量（MTD）；多數(shù)治療期間不良事件（TEAE）發(fā)生在第1周期，且以低級(jí)別為主，后續(xù)給藥周期中不良事件（AE）發(fā)生率明顯降低。同時(shí)，絕大多數(shù)治療相關(guān)不良事件（TRAE）不影響治療連續(xù)性，也未對(duì)患者生活質(zhì)量造成不利影響。味覺、皮膚和指甲毒性發(fā)生率低，且有自愈傾向。

這彰顯了LBL-034作為難治性多發(fā)性骨髓瘤治療藥物的巨大潛力。畢竟，多發(fā)性骨髓瘤的治療目標(biāo)是緩解癥狀、改善生活質(zhì)量并延長(zhǎng)生存期，因此藥物不僅需要具備強(qiáng)效的抗腫瘤活性，還需擁有良好的安全性；另一方面，也預(yù)示了其進(jìn)軍早線治療的樂觀前景。

顯然，LBL-034未來的發(fā)展走向值得密切關(guān)注。

維立志博式勝利

LBL-034的成功，又是一次維立志博式勝利：通過差異化技術(shù)，做到人無(wú)我有、人有我優(yōu)。

TCE的作用機(jī)制本質(zhì)是“搭建橋梁”，一端結(jié)合腫瘤細(xì)胞表面抗原，另一端結(jié)合T細(xì)胞表面的CD3分子，通過拉近T細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞的距離，激活T細(xì)胞的殺傷功能。而其技術(shù)突破的核心命題，是解決T細(xì)胞的條件性激活，即如何讓藥物僅在腫瘤細(xì)胞附近特異性啟動(dòng)T細(xì)胞殺傷，同時(shí)避免在血液循環(huán)中或正常組織中非特異性激活免疫反應(yīng)，這直接決定了藥物的療效上限與安全底線。

行業(yè)內(nèi)常見的“掩蔽技術(shù)”，核心思路是通過在抗體的CD3結(jié)合域上連接“掩蔽肽”，阻止藥物在血液循環(huán)中提前激活T細(xì)胞，僅當(dāng)抗體與腫瘤細(xì)胞表面抗原結(jié)合后，掩蔽肽才會(huì)脫落，釋放CD3結(jié)合位點(diǎn)以啟動(dòng)免疫反應(yīng)。

但這一設(shè)計(jì)或存在短板。一方面，掩蔽肽的脫落效率易受腫瘤微環(huán)境影響，可能導(dǎo)致部分藥物無(wú)法完全激活，進(jìn)而影響療效；另一方面，脫靶脫落的風(fēng)險(xiǎn)始終存在，可能引發(fā)非特異性T細(xì)胞激活，增加細(xì)胞因子釋放綜合征等免疫毒性的發(fā)生概率。

事實(shí)上，該領(lǐng)域的先驅(qū)Janux就遇到了麻煩，日前公布的PSMA/CD3雙抗JANX007的1a期臨床最新數(shù)據(jù)，有效性再次不及預(yù)期，導(dǎo)致公司股價(jià)大跌45%。

而維立志博的破局思路是空間位阻設(shè)計(jì)。維立志博早在2020年就推出了LeadsBody?平臺(tái)，目前，這是國(guó)內(nèi)唯一以空間位阻技術(shù)布局且已經(jīng)過臨床驗(yàn)證的TCE平臺(tái)。以平臺(tái)代表作LBL-034為例，其采用2:1非對(duì)稱結(jié)構(gòu)，讓靶向腫瘤抗原的Fab片段與靶向CD3的scFv片段形成特定空間構(gòu)象：在未結(jié)合腫瘤細(xì)胞時(shí)，CD3結(jié)合域因空間位阻無(wú)法與T細(xì)胞表面的CD3分子有效結(jié)合；僅當(dāng)抗體的兩個(gè)Fab片段同時(shí)與腫瘤細(xì)胞表面的GPRC5D抗原高親和力結(jié)合后，分子構(gòu)象發(fā)生改變，空間位阻解除，CD3結(jié)合域才得以暴露并與T細(xì)胞結(jié)合，啟動(dòng)特異性殺傷。

這種設(shè)計(jì)的優(yōu)勢(shì)體現(xiàn)在三點(diǎn)。

其一，激活條件更精準(zhǔn)，完全依賴腫瘤抗原的特異性結(jié)合，無(wú)需依賴掩蔽肽的脫落效率，減少了療效波動(dòng)的可能性；

其二，安全性更可控，血液循環(huán)中因空間位阻導(dǎo)致CD3結(jié)合域無(wú)法激活T細(xì)胞，從分子機(jī)制上降低了脫靶激活引發(fā)的免疫毒性，這也與LBL-034臨床研究中優(yōu)異的安全性表現(xiàn)相契合；

其三，結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性更高，避免了掩蔽肽可能存在的降解、免疫原性等潛在問題，進(jìn)一步提升了藥物的臨床應(yīng)用可靠性。

諸多臨床研究已印證了這一思路的差異化優(yōu)勢(shì)。例如，在存在GPRC5D表達(dá)的靶細(xì)胞時(shí)，LBL-034可特異性誘導(dǎo)CD3?T細(xì)胞介導(dǎo)的殺傷作用，并定向釋放TNFα，僅對(duì)表達(dá)靶抗原的腫瘤細(xì)胞形成免疫攻擊；而同為GPRC5D/CD3雙抗的塔奎妥單抗，在高劑量下則會(huì)出現(xiàn)非特異性激活CD3?T細(xì)胞并釋放TNFα的現(xiàn)象——這意味著其T細(xì)胞激活未嚴(yán)格依賴腫瘤抗原的特異性結(jié)合，存在脫靶激活的潛在風(fēng)險(xiǎn)。

眼下，其在ASH大會(huì)上公布的數(shù)據(jù)，更是進(jìn)一步佐證了這一點(diǎn)。

一切只是開始的開始

LBL-034的驚艷表現(xiàn)，無(wú)疑預(yù)示了又一匹TCE賽道黑馬的崛起。

畢竟，LBL-034在一定程度上驗(yàn)證了維立志博TCE平臺(tái)思路與技術(shù)的成功，也為更宏大目標(biāo)的實(shí)現(xiàn)奠定了基礎(chǔ)。

從發(fā)展目標(biāo)來看，維立志博分為近期和遠(yuǎn)期。近期實(shí)現(xiàn)“干凈靶點(diǎn)”的突圍，遠(yuǎn)期則是“泛癌種靶點(diǎn)”的跨越，在血液瘤以外的領(lǐng)域持續(xù)發(fā)力。這與TCE的研發(fā)邏輯高度契合，從血液瘤延伸至實(shí)體瘤，再拓展至自身免疫性疾病領(lǐng)域。

而在LBL-034已驗(yàn)證LeadsBody?平臺(tái)有效性與安全性的前提下，更高目標(biāo)的迭代路徑已十分清晰：結(jié)合自有IO2.0平臺(tái)及ADC平臺(tái)形成協(xié)同效應(yīng)，實(shí)現(xiàn)三大方向的升級(jí)突破。

第一個(gè)方向是多腫瘤相關(guān)抗原（TAA）靶向聯(lián)合。通過增加腫瘤相關(guān)抗原（TAA）的靶向數(shù)量，開發(fā)三特異性或四特異性抗體；同時(shí)靶向多個(gè)TAA，既能有效防止抗原逃逸，又能進(jìn)一步增強(qiáng)治療效果。

第二個(gè)方向是共刺激三特異性TCE。比如引入4-1BB或CD2等“第二信號(hào)”分子，重新激活T細(xì)胞，延長(zhǎng)應(yīng)答持續(xù)時(shí)間并克服耐藥性；且腫瘤相關(guān)抗原（TAA）與共刺激靶點(diǎn)之間設(shè)計(jì)了高度差異化的親和力，確保激活的精準(zhǔn)性。

第三個(gè)方向則是TCE-ADC雙機(jī)制融合。基于獨(dú)特的LeadsBody?平臺(tái)，借助TCE與ADC的雙重殺傷機(jī)制提升抗腫瘤療效。

本質(zhì)上，這也代表了中國(guó)創(chuàng)新藥崛起的路徑：從跟跑到領(lǐng)跑。畢竟，維立志博所設(shè)想的三大迭代方向，在全球TCE的研發(fā)中都屬于絕對(duì)超前的存在。

值得注意的是，上述迭代實(shí)際上已經(jīng)進(jìn)入實(shí)質(zhì)性階段。例如，在今年的AACR大會(huì)上，維立志博的TCE-ADC藥物L(fēng)BL-058就讓外媒驚嘆。

作為全球第一個(gè)TCE和ADC的結(jié)合體，LBL-058思路新奇，由一個(gè)靶向DLL3的T細(xì)胞接合器與新型拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑（TOP1i）有效載荷偶聯(lián)而成。

并且，LBL-058得到了初步的驗(yàn)證。從構(gòu)思來看，LBL-058需要提高對(duì)DLL3的親和力，降低了對(duì)CD3的親和力，以減少在LBL-058與T細(xì)胞結(jié)合時(shí)有效載荷釋放引起的細(xì)胞毒性。在AACR大會(huì)上，維立志博公布的也正是有關(guān)驗(yàn)證這一思路的研究，結(jié)果顯示LBL-058確實(shí)更容易與DLL3陽(yáng)性細(xì)胞結(jié)合。

顯而易見，無(wú)論是年初令人驚艷的LBL-058，還是眼下ASH年會(huì)上大放異彩的LBL-034，都只是其創(chuàng)新征程的開始。在一次又一次的臨床與技術(shù)驗(yàn)證下，維立志博作為TCE賽道黑馬的身份已然確立，未來或許還會(huì)帶來更多驚喜。

這也進(jìn)一步提醒我們，中國(guó)創(chuàng)新藥的爆發(fā)力，或許仍被嚴(yán)重低估。當(dāng)技術(shù)大航海時(shí)代遇上中國(guó)效率，一場(chǎng)由平臺(tái)賦能、策略突圍驅(qū)動(dòng)的價(jià)值進(jìn)階，將持續(xù)重塑全球醫(yī)藥創(chuàng)新的發(fā)展方向。