生物基聚酯，登上Nature大子刊！

當前，大多數化工過程依賴不可再生資源，并對環境與人類健康產生負面影響。廣泛用于塑料生產的雙酚A（BPA）已被證實能夠激活雌激素受體，對健康和環境造成多種危害，其使用也受到日益嚴格的監管。因此，歐盟委員會推出了“安全與可持續設計”（SSbD）框架，旨在引導學術界和產業界開發更安全、可持續的化學產品和材料，其中降低內分泌干擾效應是關鍵目標之一。

近日，瑞典皇家理工學院Helena Lundberg教授、Minna Hakkarainen教授和斯德哥爾摩大學Ulf Norinder教授、Oskar Karlsson教授合作展示了一項遵循SSbD框架的多學科工作。研究人員通過整合計算毒理學、綠色合成與體外評估，從可再生木質素原料出發，成功發現并合成了一種非雌激素活性的雙酚類似物——雙愈創木酚F，并將其應用于制備具有優異熱穩定性和柔韌性的聚酯材料。這項研究為發現可再生且安全的雙酚替代品提供了高效的工作流程。相關論文以“Safe-and-sustainable-by-design approach to polyesters from non-oestrogenic bisphenols”為題，發表在Nature Sustainability上。

研究團隊首先著眼于尋找BPA的安全替代品。受先前研究啟發，他們系統評估了一個包含172種甲氧基化雙酚候選物的虛擬庫。利用基于大量化合物數據訓練的計算機模型，研究人員預測了這些候選物激活或抑制雌激素受體α的活性，從中篩選出20個預測活性較低且易于通過綠色路線合成的潛在目標分子進行后續實驗。這些雙酚結構主要基于苯酚、愈創木酚和紫丁香酚等可從木質素中獲得的可再生平臺分子。

圖1 | 面向非雌激素雙酚聚合物的SSbD工作流程示意圖。 圖示展示了本研究采用的多步驟集成方法：從生物基原料化學品出發，經歷計算機毒理學預測、綠色合成，再到體外毒理學評估，最終導向聚合物材料。

確定了目標分子后，研究采用兩種催化路線進行合成。對于橋連亞甲基上取代基較少的雙酚，他們優化了以鉿基催化劑為核心的溫和脫水芳基化方法，使用了可再生的2-甲基四氫呋喃作為溶劑，反應條件接近室溫且僅副產水，體現了綠色化學原則。對于其他結構，則采用了更傳統的布朗斯特酸催化方法。最終，他們成功合成了包括多種區域異構體在內的目標雙酚化合物，并驗證了鉿催化劑的可循環使用性。

圖2 | 雙酚候選物庫。 a. 用于計算機模擬評估的雙酚候選物結構概覽，包括164種亞甲基橋連和8種乙烯基橋連的候選物。 b. 計算機模擬評估結果，以符合預測P值表示各候選物的雌激素受體α激動劑和拮抗劑活性。圖中標出了帕累托最優前沿。 c. 所選雙酚候選物的合成路線。條件A用于合成橋連碳上取代基較少的雙酚；條件B用于合成橋連碳上取代基較多的雙酚。 d. 為體外評估而合成的雙酚候選物范圍及其產率。部分產物以區域異構體混合物形式獲得。

接下來，團隊通過兩種體外細胞實驗（MCF-7細胞增殖實驗和VM7Luc4E2報告基因實驗）評估了合成雙酚的內分泌干擾活性。結果表明，絕大多數雙酚的雌激素活性遠低于BPA。其中，三種雙酚——p,p‘-3、p,p’-5和m,p‘-5——在兩種實驗中均未顯示任何雌激素活性。計算機模型的預測結果與體外實驗數據高度吻合，驗證了計算工具在此類化合物早期篩選中的可靠性。

圖3 | 合成雙酚候選物的內分泌干擾活性評估。 a. 綜合MCF-7細胞增殖實驗和VM7Luc4E2報告基因實驗數據，展示所有合成雙酚的雌激素活性概覽。 b. 通過VM7Luc4E2報告基因實驗測定的選定雙酚異構體的雌激素活性，以相對于E2的最大相對效應百分比表示。虛線以上（20%）被認為具有顯著活性。 c. 所有評估雙酚候選物的計算機預測雌激素活性與體外測定活性的比較。大多數化合物的預測與實驗結果一致。

在毒性評估的基礎上，研究人員選擇了合成產率較高且無雌激素活性的雙酚p,p‘-3（及其區域異構體混合物）進行聚合物應用探索。為了將其引入更易循環和可持續的聚酯體系，他們首先將雙酚與碳酸乙烯酯反應，轉化為反應性更高的雙二醇醚單體。隨后，該單體與潛在生物基的脂肪族二酯——丁二酸二甲酯進行聚合，成功制備了聚酯材料（3-G-DMS）。作為對比，也用BPA制備了類似的聚酯（BPA-G-DMS）。

對兩種聚酯的性能測試顯示，基于雙酚3的聚酯具有更高的分子量和更低的玻璃化轉變溫度，表明其鏈結構更柔韌。力學測試證實，3-G-DMS的彈性模量更低、斷裂伸長率更高，即材料更柔軟、延展性更好。同時，兩種聚酯都表現出良好的熱穩定性，起始分解溫度在345–370°C之間。與目前商業化的生物基可降解聚酯（如聚乳酸）相比，3-G-DMS在柔韌性和熱穩定性之間取得了更好的平衡，其力學性能與常見的可降解脂肪族-芳香族共聚酯PBAT相當。

圖4 | 雙酚基聚合物的合成及其性能評價。 a. 單體（BPA-G和3-G）及聚酯（BPA-G-DMS和3-G-DMS）合成的總反應示意圖。 b. 合成聚合物的熱重分析、動態力學分析和應力-應變分析結果，對比展示了兩種聚酯的熱性能、玻璃化轉變溫度及力學性能差異。

這項研究通過實踐SSbD框架，成功將一種非雌激素且源自可再生資源的雙酚單體轉化為具有實用潛力的高性能聚酯材料。該工作流程有效降低了早期研發階段的合成負擔和化學暴露風險，并通過計算與實驗的結合確保了產品的安全性。未來，通過共聚單體選擇、結構-性能關系深入研究、以及材料全生命周期評估和降解產物毒性測試，將能進一步優化并驗證這類新型可持續聚酯的環境表現與應用前景，為推動綠色化學品設計提供了可復制的范式。