Cell系列綜述：復旦大學彭勃/饒艷霞團隊系統總結小膠質細胞替代療法的快速演進

編輯丨王多魚

排版丨水成文

小膠質細胞是中樞神經系統（CNS）內的常駐免疫細胞，在先天免疫防御、神經發育、組織穩態維持和神經疾病調控中發揮關鍵作用。基因突變會破壞這些功能，使小膠質細胞由健康狀態轉變為致病狀態，從而誘發或加速多類神經退行性病變。如何從根源上恢復其正常功能，成為神經免疫學與神經退行性疾病領域的核心科學問題之一。

2020 年，復旦大學彭勃團隊在Cell Reports期刊發表論文【1】，首次在小鼠模型中實現了高效小膠質細胞替換，并提出以基因正常的小膠質細胞替換突變細胞，從而治療由病理性小膠質細胞引起或加速的中樞神經系統疾病。這一概念進一步發展為小膠質細胞替換治療策略——MISTER（microglia intervention strategy for therapy and enhancement by replacement）。

2025 年 7 月，該領域迎來里程碑式突破，復旦大學彭勃/饒艷霞團隊聯合上海交通大學曹立團隊，在Science期刊發表論文【2】，首次將小膠質細胞替換療法應用于臨床治療，成功阻斷致死性神經系統疾病——成人起病軸突膨脹伴色素膠質細胞腦白質病（ALSP）患者的疾病進展。該研究證明了小膠質細胞替換療法的臨床可行性、安全性和有效性，標志著該策略從動物模型邁向臨床治療的首次跨越。

2025 年 12 月 4 日，彭勃/饒艷霞團隊在Cell Stem Cell期刊發表了題為：A New Paradigm for CNS Disease: The Evolution of Microglia Replacement Therapy 的 Perspective 長文綜述，系統總結了小膠質細胞替換技術從首次實現到臨床應用的五年快速演進，全面梳理了其核心原理、技術路徑與未來發展方向。

小膠質細胞再殖、移植與替換的術語規范

在小膠質細胞研究與相關治療策略的發展過程中，建立清晰、一致的術語體系至關重要。早期文獻中“再殖”、“移植”、“替換”等概念常被混用，容易造成理解偏差。該綜述首先對三者進行了嚴格的界定，術語體系的確立成為推動技術發展和科研結果可比性的基礎。

再殖（repopulation）：在未引入外源供體細胞的情況下，由殘余的內源性小膠質細胞通過自我增殖恢復群體數量。

移植（transplantation）：向腦內引入供體來源的小膠質細胞或其前體，但不涉及是否清除原有受體（recipient）的小膠質細胞，兩者可在同一環境中共存。

替換（replacement）：清除受體原有的小膠質細胞，并引入供體細胞重建中樞神經系統（CNS）的小膠質細胞系統，從而實現外源性細胞取代原有小膠質細胞。

小膠質細胞病作為治療靶點：從基因突變到病理機制

文章總結了小膠質細胞病（microgliopathy），特別是提出了原發性小膠質細胞病（primary microgliopathy）和協同性小膠質細胞病（synergistic microgliopathy）的概念。

原發性小膠質細胞病是由小膠質細胞攜帶的基因突變直接引起的神經系統疾病，例如ALSP是一類典型的由 CSF1R 基因突變所引起的原發性小膠質細胞病。協同性小膠質細胞病雖然不是由小膠質細胞直接引起，但其突變會加速該疾病的進展。TREM2 基因編碼的受體在調控小膠質細胞對 β-淀粉樣蛋白（Aβ）的吞噬過程中發揮關鍵作用，其突變或表達下調將損傷小膠質細胞對 Aβ 的清除，將加速阿爾茨海默病的病程進展。伴隨 TREM2 突變的阿爾茨海默病則是一類典型的協同性小膠質細胞病。由此可見，小膠質細胞基因突變既可直接誘發疾病，也能間接加快疾病的進展。替換病理性小膠質細胞并恢復其穩態功能，將有望治療小膠質細胞參與的相關疾病。

小膠質細胞替換的發展史：從前替換時代到替換時代

該團隊總結了小膠質細胞替換從前替換時代（pre-replacement era）到替換時代（microglia replacement era）的發展史。前替換時代主要依賴傳統的骨髓移植（tBMT），但小膠質細胞的替換率極低，無法發揮實質性治療效果。而闡明 CSF1R 對小膠質細胞存活的重要作用，以及再殖的相關機制，為實現高效的小膠質細胞替換奠定基礎，從而在 2020 年開啟小膠質細胞替換時代，并于 2025 年成功應用于臨床治療。

小膠質細胞替換的發展史

實現小膠質細胞替換的基本原則

進一步，該團隊總結了小膠質細胞替換的原理和實現高比例替換的基本原則。實現高效、可擴展的小膠質細胞替換并非簡單的供體細胞輸入過程，而是受多層生物學機制嚴格限制。早期研究顯示，無論是傳統骨髓移植還是直接的小膠質細胞移植，在健康腦組織中的替換比例均極低，遠不足以支撐臨床級別的細胞治療。對小膠質細胞更替再殖規律與競爭生態的深入研究揭示了替換失敗與成功的根本原因，并形成兩個核心原則和一個補充原則。

核心原則1：建立小膠質細胞空龕，解除側抑制

在穩態條件下，腦內小膠質細胞覆蓋整個腦實質，每個細胞都受到鄰近細胞施加的側抑制信號限制，其增殖速度極低。只有當局部區域出現細胞缺失時，鄰近小膠質細胞才會有限增殖以恢復密度。當小膠質細胞被大量清除時，隨著側抑制的解除，殘余細胞會迅速再殖，其增殖速率會上升約 300 倍，并迅速恢復穩態密度。實驗結果顯示，在缺乏內源性小膠質細胞的環境中（如CSF1RΔFIRE/ΔFIRE小鼠或新生鼠腦內），供體細胞才有機會穩定植入并擴展。因此，建立小膠質細胞空龕（microglia-free niche）以解除側抑制，是實現高比例替換的前提條件。

側抑制限制小膠質細胞的增殖與遷移，而小膠質細胞替換可以通過不同來源的供體細胞實現

在小膠質細胞完整覆蓋的大腦中，細胞的增殖和遷移會受到鄰近小膠質細胞的側抑制。當鄰近細胞被移除后，這種抑制被解除，使小膠質細胞能夠增殖并向小膠質細胞空龕區域遷移。用于小膠質細胞替換的供體來源包括骨髓細胞、外周血細胞、原代小膠質細胞，以及來源于胚胎干細胞（ESC）或誘導多能干細胞（iPSC）的小膠質樣細胞。

核心原則2：抑制受體殘存的小膠質細胞再殖，構建持續性小膠質細胞空龕

盡管建立空龕是必要條件，但單純去除小膠質細胞仍不足以實現供體細胞的全腦替換。原因在于：宿主殘存的小膠質細胞具有強大的再生潛能，一旦停止清除，它們會迅速再殖重新占據整個腦區。一旦密度恢復，側抑制重新建立，外來細胞將難以進入或增殖。研究表明，無論是外周血細胞、骨髓細胞，還是直接移植的供體小膠質細胞，如果未抑制受體 CNS 內殘存細胞的再生，它們都無法在 CNS 內實現有效擴增。因此，替換策略必須同時抑制受體 CNS 內殘存細胞的增殖能力，實現持續性小膠質細胞空龕（prolonged microglia-free niche），使供體細胞在競爭中占據優勢，才能完成高比例替換。在臨床可行路徑中，這一作用可通過清髓預處理（myeloablative conditioning）的方式實現，以維持可替換窗口并為供體細胞爭取充足的擴增和替換機會。

基于以上兩項原則，可通過多種方式實現并維持持續性小膠質細胞空龕，進而相繼發展出多種替換策略。其中，基于 Mr BMT（microglia replacement by bone marrow transplantation）的持續性小膠質細胞空龕構建策略是最具臨床可行性和最廣泛實施的技術路徑，并已在 ALSP 患者體內首次實現有效的致病基因修正和疾病阻斷。

構建持續性小膠質細胞空龕的策略與原理，以實現有效且具有治療意義的小膠質細胞替換

補充原則：炎癥或吸引性信號可增強外周髓系細胞的進入與定殖

在已建立空龕的條件下，神經炎癥環境可進一步促進外周髓系細胞向腦內遷移分化為小膠質細胞并在腦內定殖。例如，在腦缺血模型中，外周血細胞可進入受損區域并分化為小膠質細胞；某些情況下，清髓過程還會上調趨化因子（如CCL2），增強外周細胞的募集。盡管這一機制在健康腦中幾乎不會發生，但炎癥誘導的吸引信號可作為替換策略的輔助機制，促進供體細胞進入并在腦內建立。

小膠質細胞替換的展望

小膠質細胞替換技術在很短時間內實現跨越式發展，從基礎研究迅速走向臨床應用。盡管未來仍需驗證長期安全性、供體細胞兼容性、功能穩定性等問題，但這些挑戰均具有明確的工程化優化空間，且不構成限制性障礙。隨著跨學科合作的加深以及對中樞免疫微環境理解的不斷深化，小膠質細胞替換有望從突破性技術進一步發展為可推廣至多種神經退行性疾病的治療平臺，推動包括阿爾茨海默病、額顳葉癡呆、遺傳性白質病等多類疾病的治療范式變革。

小膠質細胞替換技術的快速發展展示了其在神經疾病治療中的巨大潛力。未來，神經科學、免疫學、細胞基因治療、干細胞生物學和臨床醫學將進一步融合，共同推動這一新興領域的拓展。

從小鼠到患者僅五年時間的跨越，預示著神經退行性疾病治療體系正迎來新的變革和機遇。小膠質細胞替換有望成為未來中樞神經系統疾病干預的重要支柱。

論文鏈接：

1. https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(20)31026-3

2. https://www.science.org/doi/10.1126/science.adr1015

3. https://www.cell.com/cell-stem-cell/fulltext/S1934-5909(25)00407-2