院士領(lǐng)銜，國產(chǎn)頂刊The Innovation：局部涂抹水凝膠，提升精子活力！

突破性水凝膠療法為男性生育力下降帶來新希望

男性生育力下降已成為全球性的健康挑戰(zhàn)，精子質(zhì)量下滑——表現(xiàn)為數(shù)量少、形態(tài)異常或活力不足——與多種因素有關(guān)，包括環(huán)境內(nèi)分泌干擾物、不良生活習(xí)慣、疾病以及遺傳傾向。這不僅導(dǎo)致自然受孕率降低，還與胚胎非整倍體及早期妊娠丟失風(fēng)險增加相關(guān)。目前，臨床缺乏能夠有效逆轉(zhuǎn)或?qū)嵸|(zhì)性修復(fù)精子質(zhì)量的特異性靶向生物制劑，傳統(tǒng)治療如生活方式干預(yù)、經(jīng)驗性藥物或手術(shù)聯(lián)合輔助生殖技術(shù)，效果因人而異，存在顯著局限性。

近日，復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院黃荷鳳院士提出了一種名為“Hydrogel-mEVs-SKAP2”的新型生物治療產(chǎn)品，為男性弱畸精子癥提供了首個靶向修復(fù)策略。該產(chǎn)品利用牛奶來源的細胞外囊泡作為天然載體，裝載功能性的SKAP2蛋白，并嵌入由羧甲基纖維素和海藻糖組成的水凝膠中，制成可局部涂抹于睪丸的外用制劑。研究表明，該制劑能有效穿透皮膚屏障，靶向遞送至受損精子，顯著改善其運動能力和形態(tài)，為家庭生殖健康管理及輔助生殖前干預(yù)提供了便捷高效的臨床解決方案。相關(guān)論文以" Hydrogel-mEVs-SKAP2：A promising biotherapeutic product for male fertility decline "為題，發(fā)表在國產(chǎn)頂刊 The Innovation，該文章第一作者為陸軍軍醫(yī)大學(xué)張光輝教授，上海第一婦嬰保健院孫寬主管技師，復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院碩士周嘉茗，深圳婦幼保健院林仙華主任；通訊作者為黃荷鳳院士，陸軍軍醫(yī)大學(xué)曹佳教授，重慶醫(yī)科大學(xué)任靜朝副教授，復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院/生殖與發(fā)育研究院張晨研究員。

研究團隊首先構(gòu)建了基于脂質(zhì)囊泡的遞送系統(tǒng)。他們將SKAP2基因片段導(dǎo)入載體，表達并純化出目標蛋白，隨后通過超聲波處理將其裝載入牛奶來源的細胞外囊泡中。最終，將這些裝載了SKAP2的囊泡與含有4%海藻糖和2%羧甲基纖維素的水凝膠基質(zhì)混合，制成了可局部應(yīng)用的外用制劑。透射電鏡圖像顯示，裝載后的囊泡內(nèi)腔電子密度顯著增加，充滿了顆粒狀的高電子密度核心。

為了驗證其療效，研究人員建立了四種不同的精子功能損傷模型：重金屬鉛暴露、有機內(nèi)分泌干擾物鄰苯二甲酸二丁酯暴露、熱處理以及自然衰老。在局部涂抹mEVs-SKAP2水凝膠一個月后，各模型組小鼠的精子功能均得到顯著改善。具體數(shù)據(jù)顯示，在鉛暴露模型中，治療組的精子前向運動力較單純暴露組顯著提升；在DBP暴露模型中，不僅前向運動力，精子總運動力及超活化率也得到明顯修復(fù)。在熱處理和衰老模型中，治療同樣有效提升了精子的超活化率及相關(guān)運動參數(shù)。

圖1.（A）mEVs-SKAP2水凝膠在不同暴露模型中的應(yīng)用示意圖。 （B）mEVs-SKAP2在睪丸中的透皮吸收熒光圖像。 （C）透射電鏡顯示的mEVs-SKAP2形貌。 （D）修復(fù)鉛暴露導(dǎo)致的精子前向運動力下降。 （E）修復(fù)鉛暴露導(dǎo)致的精子總運動力下降。 （F）修復(fù)鉛暴露導(dǎo)致的精子超活化率下降。 （G）修復(fù)DBP暴露導(dǎo)致的精子前向運動力下降。 （H）修復(fù)DBP暴露導(dǎo)致的精子總運動力下降。 （I）修復(fù)DBP暴露導(dǎo)致的精子超活化率下降。 （J）修復(fù)熱處理暴露導(dǎo)致的精子前向運動力下降。 （K）修復(fù)熱處理暴露導(dǎo)致的精子總運動力下降。 （L）修復(fù)熱處理暴露導(dǎo)致的精子超活化率下降。 （M）修復(fù)老齡小鼠的精子前向運動力下降。 （N）修復(fù)老齡小鼠的精子總運動力下降。 （O）修復(fù)老齡小鼠的精子超活化率下降。 （P）修復(fù)弱畸精子癥患者的精子前向運動力下降。 （Q）修復(fù)弱畸精子癥患者的精子總運動力下降。

研究進一步在臨床樣本中驗證了該技術(shù)的潛力。團隊收集了來自中國三個城市16名弱精子癥志愿者的精液樣本，進行體外共孵育實驗。結(jié)果顯示，與空白對照組及空載體組相比，經(jīng)mEVs-SKAP2處理后的精子，其前向運動力和總運動力均有統(tǒng)計學(xué)意義上的顯著提高，證明了該制劑對人類精子同樣具有修復(fù)作用。

盡管該水凝膠制劑前景廣闊，但研究者也指出，其效果可能受到嚴重睪丸炎癥、應(yīng)用部位皮膚屏障嚴重受損、長期大劑量暴露于有害物質(zhì)或同時使用損害生殖功能的藥物等因素影響。對于前向運動力嚴重低下（如低于5%）的個體，療效可能有限。

總之，mEVs-SKAP2水凝膠的局部應(yīng)用為弱畸精子癥患者提供了一種能夠修復(fù)多種病因所致精子活力下降的新型靶向治療選擇。它有望通過提升精子質(zhì)量，優(yōu)化自然受孕與輔助生殖的成功率，突破傳統(tǒng)經(jīng)驗性治療的局限，為男性生殖健康管理開辟了新路徑。