切斷腫瘤的“生命線”！合成致死新靶點(diǎn)，成為解決免疫療法耐藥問(wèn)題的切入點(diǎn)

編者按：在腫瘤治療中，微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定性（MSI-H）與沃納綜合征解旋酶（WRN）是一對(duì)極具治療潛力的“合成致死”搭檔。MSI-H是一種由DNA錯(cuò)配修復(fù)系統(tǒng)缺陷導(dǎo)致的基因組狀態(tài)，而WRN是維持這類癌細(xì)胞存活的關(guān)鍵幫手。基于WRN的合成致死策略，為MSI-H腫瘤患者開(kāi)辟了全新治療路徑。作為全球醫(yī)藥創(chuàng)新的賦能者，藥明康德一直以來(lái)依托一體化、端到端的CRDMO賦能平臺(tái)，助力全球合作伙伴，推進(jìn)MSI-H癌癥等各類腫瘤的創(chuàng)新療法開(kāi)發(fā)，加速造福病

在基因組中，當(dāng)少數(shù)幾個(gè)核苷酸重復(fù)排列，形成的序列被稱作微衛(wèi)星（microsatellite）。就如同我們?cè)跀?shù)重復(fù)的（數(shù)字序列）時(shí)容易眼花，在DNA復(fù)制過(guò)程中，聚合酶經(jīng)過(guò)這些重復(fù)序列時(shí)同樣很容易出錯(cuò)，而錯(cuò)配修復(fù)系統(tǒng)則是負(fù)責(zé)糾正這些錯(cuò)誤的工具。

一旦DNA錯(cuò)配修復(fù)系統(tǒng)受損，微衛(wèi)星序列的長(zhǎng)度將變得極為混亂，導(dǎo)致大量突變?cè)谖⑿l(wèi)星區(qū)域積累。這種情況就是微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定性（MSI-H）。

由于突變頻繁，MSI-H是多種癌癥常見(jiàn)的遺傳學(xué)特征，尤其常出現(xiàn)在結(jié)直腸癌、子宮內(nèi)膜癌和胃腺癌中。另一方面，由于異常蛋白數(shù)量多、容易被免疫系統(tǒng)識(shí)別，因此MSI-H腫瘤往往對(duì)免疫治療更敏感，因此不少患者能從免疫檢查點(diǎn)抑制劑中獲得較好的療效。

不過(guò)，隨著治療時(shí)間延長(zhǎng)，耐藥問(wèn)題逐漸顯現(xiàn)，影響長(zhǎng)期療效。這也促使科研界不斷尋找新的治療靶點(diǎn)。

圖片來(lái)源：123RF

沃納綜合征解旋酶（WRN）便是一個(gè)與MSI-H具有合成致死關(guān)系的潛力靶點(diǎn)。作為一類DNA解旋酶，WRN參與DNA復(fù)制、雙鏈斷裂修復(fù)、轉(zhuǎn)錄調(diào)控以及端粒維持等多重過(guò)程。而在MSI-H腫瘤中，WRN功能缺失會(huì)導(dǎo)致癌細(xì)胞出現(xiàn)雙鏈DNA斷裂、染色體碎片化并最終凋亡；對(duì)于正常細(xì)胞，其影響甚微。

因此，針對(duì)WRN的靶向療法研發(fā)已成為腫瘤研究的新興熱點(diǎn)。公開(kāi)信息顯示，全球有數(shù)十款以WRN為靶點(diǎn)的研發(fā)管線正在積極推進(jìn)。例如，一款非共價(jià)變構(gòu)型WRN抑制劑已進(jìn)入1期臨床試驗(yàn)，這款候選藥物能夠重現(xiàn)WRN基因抑制的特征性表型，在MSI細(xì)胞系及患者源性移植瘤動(dòng)物模型中均展現(xiàn)出抗腫瘤活性。

近期，一項(xiàng)研究還介紹了一款強(qiáng)效且具高度選擇性的共價(jià)變構(gòu)WRN抑制劑。在臨床前研究中，該化合物能夠選擇性清除MSI-H腫瘤細(xì)胞，并在MSI-H結(jié)直腸癌模型中誘導(dǎo)腫瘤消退。

目前，這一抑制劑已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，研究團(tuán)隊(duì)正在評(píng)估其單藥或與免疫治療聯(lián)合用于晚期MSI-H/錯(cuò)配修復(fù)缺陷實(shí)體瘤的安全性與有效性。根據(jù)論文，藥明康德為該研究提供了賦能。

隨著藥物發(fā)現(xiàn)平臺(tái)的迭代、共價(jià)小分子抑制策略的進(jìn)一步發(fā)展以及藥物化學(xué)方法的進(jìn)步，WRN抑制劑的研發(fā)有望進(jìn)一步加速，為MSI-H腫瘤提供全新的精準(zhǔn)治療路徑，并成為現(xiàn)有治療體系的重要補(bǔ)充。

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