輪狀病毒疫苗進(jìn)化之路：守護(hù)寶寶遠(yuǎn)離腹瀉殺手

摘要：輪狀病毒是 5 歲以下兒童重癥腹瀉和死亡的主要元兇，全球每年約有 12.85 萬兒童因此喪生，其中絕大多數(shù)發(fā)生在發(fā)展中國家。接種疫苗是預(yù)防這種病毒感染最有效的手段。從最早的減毒活疫苗到如今的 mRNA 疫苗，輪狀病毒疫苗歷經(jīng)多年發(fā)展，不斷突破傳統(tǒng)疫苗在低收入國家效果不佳、依賴?yán)滏溸\(yùn)輸?shù)绕款i。本文將帶大家走進(jìn)輪狀病毒疫苗的世界，了解已投入使用的經(jīng)典疫苗、各國特色疫苗，以及正在研發(fā)的新一代疫苗，看看科學(xué)家們?nèi)绾我徊讲綖楹⒆觽冎鸶鼒?jiān)固的健康防線。

一、可怕的 "腸道殺手"：輪狀病毒有多兇險(xiǎn)？

對于家長來說，孩子腹瀉是常事，但有一種腹瀉背后的 "元兇" 卻格外兇險(xiǎn) ——輪狀病毒。它是全球 5 歲以下兒童腹瀉的首要致病原，每年導(dǎo)致約 12.85 萬兒童死亡，相當(dāng)于每天有 350 多個(gè)孩子因此離開人世。

這種病毒通過糞-口途徑傳播，傳染性極強(qiáng)。感染者會排出大量病毒，這些病毒在污染的水、食物和物體表面能存活很長時(shí)間。尤其在衛(wèi)生條件差、飲用水不安全的地區(qū)，病毒傳播速度更快，因?yàn)樗鼘Νh(huán)境有很強(qiáng)的抵抗力。

被感染的孩子會出現(xiàn)嚴(yán)重腹瀉、嘔吐等癥狀，嚴(yán)重時(shí)會引發(fā)脫水、休克，甚至危及生命。更讓人頭疼的是，輪狀病毒的基因型復(fù)雜且不斷變化，這給疫苗研發(fā)帶來了不小的挑戰(zhàn)。幸運(yùn)的是，接種疫苗被證實(shí)是預(yù)防輪狀病毒感染最有效的方式，能顯著降低重癥腹瀉的發(fā)生率和死亡率。

二、經(jīng)典疫苗登場：全球廣泛使用的 "守護(hù)者"

自 2006 年第一種輪狀病毒疫苗獲批以來，全球已有多款疫苗投入使用，其中最具代表性的是兩款經(jīng)典疫苗：Rotarix 和 RotaTeq。

這兩款疫苗在高收入國家表現(xiàn)出色，保護(hù)效果能超過 85%。比如美國引入輪狀病毒疫苗后，5 歲以下兒童因輪狀病毒住院的比例下降了 90% 以上，大大減輕了醫(yī)療系統(tǒng)的負(fù)擔(dān)。它們之所以能取得這樣的成效，離不開當(dāng)?shù)赝晟频墓残l(wèi)生基礎(chǔ)設(shè)施、有力的衛(wèi)生政策，以及公眾對疫苗的高度信任。

但這兩款疫苗也存在一些局限。首先是接種程序復(fù)雜，RotaTeq 需要接種 3 劑，Rotarix 需要接種 2 劑，這對于醫(yī)療資源有限的地區(qū)來說，很多家庭可能因?yàn)闊o法按時(shí)帶孩子就醫(yī)而導(dǎo)致接種不完整。其次是生產(chǎn)成本高，再加上疫苗運(yùn)輸和儲存需要嚴(yán)格的冷鏈條件，很多低收入國家因?yàn)榛A(chǔ)設(shè)施薄弱、電力供應(yīng)不穩(wěn)定，缺乏足夠的冷藏設(shè)備，導(dǎo)致疫苗在運(yùn)輸儲存過程中容易失效，這也限制了它們在這些地區(qū)的普及。

更關(guān)鍵的是，這兩款疫苗在低收入和中等收入國家的效果會大打折扣，保護(hù)效率通常只有 50%-70%。造成這種差異的原因有很多：這些地區(qū)的孩子營養(yǎng)不良問題突出，免疫系統(tǒng)發(fā)育不完善，對疫苗的免疫反應(yīng)較弱；同時(shí)，孩子們常面臨多種腸道病原體的共同感染，這會干擾疫苗引發(fā)的免疫反應(yīng)；再加上衛(wèi)生條件差，病毒傳播迅速，即使接種了疫苗，孩子仍有較高的感染風(fēng)險(xiǎn)。

三、區(qū)域特色疫苗：適配本土需求的 "定制款"

除了全球通用的經(jīng)典疫苗，一些國家根據(jù)自身情況研發(fā)了更具針對性的輪狀病毒疫苗，很好地解決了當(dāng)?shù)貎和姆酪咝枨蟆?/p>

在印度，一款名為ROTAVAC?的疫苗備受青睞。它基于 116E 菌株研發(fā)，屬于 G9P血清型，能有效保護(hù)新生兒免受輪狀病毒感染。這款疫苗的優(yōu)勢在于成本低、生產(chǎn)和儲存方便，非常適合印度及周邊國家的低收入人群使用，目前已被納入印度的國家免疫規(guī)劃。臨床試驗(yàn)顯示，它對重癥輪狀病毒胃腸炎的保護(hù)效果良好，液體劑型可在 2-8℃儲存，減少了對冷鏈物流的依賴。

在中國，蘭州生物制品研究所研發(fā)了LLR-85疫苗，這款疫苗采用減毒的羔羊輪狀病毒菌株（G10P），是成本效益很高的口服疫苗。三期臨床試驗(yàn)顯示，它對重癥輪狀病毒胃腸炎的保護(hù)效果達(dá)到 70.3%，對需要住院治療的重癥保護(hù)效果更是高達(dá) 74.0%。尤其值得一提的是，它對 G9 型輪狀病毒具有有效的交叉保護(hù)作用，在偏遠(yuǎn)地區(qū)和農(nóng)村社區(qū)推廣后，為減少兒童輪狀病毒腹瀉病例發(fā)揮了重要作用。

越南則推出了Rotavin-M1疫苗，這是該國疫苗自給自足政策的重要成果。它基于當(dāng)?shù)刈≡焊篂a嬰兒體內(nèi)分離的菌株研發(fā)，價(jià)格低廉，非常適合低收入地區(qū)使用。越南政府通過多種渠道積極推廣這款疫苗，努力提高接種覆蓋率，降低兒童因輪狀病毒腹瀉的住院率，為其他發(fā)展中國家提供了寶貴的經(jīng)驗(yàn)。

近日，國藥集團(tuán)中國生物武漢生物制品研究所研制的口服六價(jià)重配輪狀病毒減毒活疫苗（Vero細(xì)胞）（商品名：武生兒輪寶?）正式獲得國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市。該產(chǎn)品是全球首款、價(jià)次最高的輪狀病毒疫苗，為我國預(yù)防用生物制品1類新藥，主要用于預(yù)防輪狀病毒引起的嬰幼兒急性胃腸炎。該疫苗為口服方式接種，適用于6至36周齡嬰幼兒接種，可預(yù)防G1、G2、G3、G4、G8、G9六種血清型導(dǎo)致的嬰幼兒輪狀病毒胃腸炎。臨床研究結(jié)果表明，該疫苗具有良好的安全性和有效性。

四、未來可期：新一代輪狀病毒疫苗研發(fā)進(jìn)行時(shí)

為了解決傳統(tǒng)疫苗的種種局限，科學(xué)家們一直在努力研發(fā)新一代輪狀病毒疫苗，目前已有多款候選疫苗進(jìn)入研發(fā)階段，展現(xiàn)出廣闊的應(yīng)用前景。

（一）滅活疫苗：更安全的選擇

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)生物學(xué)研究所李紅俊團(tuán)隊(duì)研發(fā)的ZTR-68(Vero) 疫苗是一款滅活疫苗，采用注射方式接種。它使用從云南昭通腹瀉兒童糞便中分離的人類野生型輪狀病毒菌株，經(jīng)過嚴(yán)格的培養(yǎng)、純化和滅活處理制成。一期臨床試驗(yàn)顯示，這款疫苗安全性良好，沒有嚴(yán)重不良反應(yīng)，且能誘導(dǎo)產(chǎn)生高水平的中和抗體、IgG 和 IgA 抗體，抗體水平隨劑量增加而升高，表現(xiàn)出良好的免疫原性。對于傳統(tǒng)口服疫苗效果不佳的中低收入國家兒童來說，這款疫苗可能是一個(gè)更好的選擇。

美國 CDC 的 Glass RI 團(tuán)隊(duì)則研發(fā)了熱滅活輪狀病毒疫苗（IRV）。與傳統(tǒng)的甲醛滅活相比，熱滅活能更好地保留病毒的結(jié)構(gòu)和免疫原性，誘導(dǎo)產(chǎn)生高水平的抗體。研究發(fā)現(xiàn)，肌肉注射兩劑熱滅活疫苗就能在小鼠體內(nèi)引發(fā)強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)，加上氫氧化鋁佐劑后效果更好。這種疫苗有望成為口服活疫苗的重要補(bǔ)充，為預(yù)防輪狀病毒感染提供新的選擇。

（二）病毒樣顆粒疫苗：精準(zhǔn)激發(fā)免疫

病毒樣顆粒（VLPs）疫苗是另一類熱門候選疫苗。這類疫苗不含病毒核酸，安全性更高，同時(shí)能模擬病毒的天然結(jié)構(gòu)，有效激發(fā)免疫反應(yīng)。

辛辛那提兒童醫(yī)院的 Blazevic V. 團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，輪狀病毒的重組 VP6 蛋白能增強(qiáng)諾如病毒 VLP 疫苗的免疫原性，起到佐劑的作用。它能促進(jìn)抗原呈遞細(xì)胞的活化和成熟，提高疫苗的免疫效果。貝勒醫(yī)學(xué)院的 Estes MK 團(tuán)隊(duì)則利用昆蟲細(xì)胞生產(chǎn)輪狀病毒 VLPs，接種后能誘導(dǎo)產(chǎn)生高水平的血清抗體，對病毒攻擊提供部分保護(hù)。

美國 NIH 的 Cryz 團(tuán)隊(duì)研發(fā)的P2-VP8-P疫苗是一款三價(jià)亞單位疫苗，由三種 VP8 亞單位蛋白組成，穩(wěn)定性和免疫原性都得到了優(yōu)化。Tan M 團(tuán)隊(duì)開發(fā)的S60-VP8 PVNPs 疫苗則是一種三價(jià)假病毒納米顆粒疫苗，能引發(fā)強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)和廣泛的中和活性，對多種輪狀病毒基因型都有效果。

（三）創(chuàng)新疫苗：一苗多防 + 前沿技術(shù)

除了針對輪狀病毒的單一疫苗，科學(xué)家們還在研發(fā)多功能疫苗。Bahramali G. 團(tuán)隊(duì)將輪狀病毒的 VP8 蛋白與甲型肝炎病毒的 VP1 蛋白融合，開發(fā)出一款雙價(jià)疫苗，既能預(yù)防輪狀病毒感染，又能預(yù)防甲型肝炎，非常適合低收入國家解決疫苗接種覆蓋率低的問題。

最令人期待的是mRNA 疫苗的出現(xiàn)。中國的 Li H 團(tuán)隊(duì)研發(fā)的 mRNA 疫苗，將輪狀病毒 G1 型的 VP7 蛋白編碼基因包裹在脂質(zhì)納米顆粒中，通過皮下或肌肉注射接種。研究顯示，這款疫苗能引發(fā)強(qiáng)烈的抗病毒免疫反應(yīng)，激活趨化因子信號通路，為預(yù)防輪狀病毒感染提供了全新的技術(shù)路徑。mRNA 疫苗具有研發(fā)速度快、安全性高、能同時(shí)激發(fā)體液免疫和細(xì)胞免疫等優(yōu)勢，有望在應(yīng)對病毒變異方面發(fā)揮重要作用。

五、總結(jié)：疫苗進(jìn)化，守護(hù)升級

從傳統(tǒng)的口服減毒活疫苗到新一代的滅活疫苗、VLPs 疫苗和 mRNA 疫苗，輪狀病毒疫苗的發(fā)展歷程就是一部不斷解決問題、追求更好保護(hù)效果的歷史。

傳統(tǒng)疫苗在高收入國家取得了巨大成功，但在低收入國家面臨效果不佳、冷鏈依賴等挑戰(zhàn)。而區(qū)域特色疫苗通過本土化研發(fā)，很好地適配了當(dāng)?shù)氐慕?jīng)濟(jì)水平和醫(yī)療條件。正在研發(fā)的新一代疫苗則在安全性、免疫原性、穩(wěn)定性等方面實(shí)現(xiàn)了突破，有望打破冷鏈限制，為全球兒童提供更平等、更有效的保護(hù)。

輪狀病毒疫苗的研發(fā)和推廣不僅是公共衛(wèi)生領(lǐng)域的重要課題，更是守護(hù)兒童健康的關(guān)鍵舉措。隨著科學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步，我們有理由相信，未來會有更多更優(yōu)秀的輪狀病毒疫苗出現(xiàn)，讓全球每一個(gè)孩子都能遠(yuǎn)離輪狀病毒腹瀉的威脅，健康快樂地成長。

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