上海
撰文丨王聰
編輯丨王多魚
排版丨水成文
N6 -甲基腺苷（m6A）是 mRNA 中最常見、最豐富的的化學修飾，類似于 DNA 甲基化，在不改變 RNA 序列的情況下，動態調控基因表達。
m6A 修飾過程由三類蛋白質協同調控，常被比喻為“書寫器”（Writer，包括 METTL3/METTL14 復合物，負責添加甲基）、“擦除器”（Eraser，包括 FTO、ALKBH5，負責去除甲基）和“閱讀器”（Reader，包括 YTHDF 家族蛋白，負責識別并結合 m6A 位點）。其中，ALKBH5作為 m 6A “擦除器”，其負責從 RNA 分子上移除甲基基團，在基因表達調控中扮演著核心角色。在癌癥背景下，其異常表達往往與腫瘤的惡性進展密切相關。
但ALKBH5在結直腸癌（CRC）干細胞（CSC）中的作用，目前尚不清楚。
近日，香港中文大學于君教團隊在 Nature 子刊Nature Communications上發表了題為：Targeting of the m6A eraser ALKBH5 suppresses stemness and chemoresistance of colorectal cancer 的研究論文。
該研究表明，靶向 m6A 的“擦除器”ALKBH5，可抑制結直腸癌的干性和化療耐藥性。
在這項新研究中，研究團隊發現，ALKBH5的表達與結直腸癌（CRC）患者的癌癥干細胞（CSC）標志物呈正相關。ALKBH5 可誘導結直腸癌 CSC 和患者來源的類器官（PDO）的自我更新和干細胞標志物。
結腸干細胞特異性敲入
Alkbh5基因的小鼠模型，會加速致癌物誘導的結直腸癌，而結腸干細胞特異性敲除
Alkbh5基因的小鼠模型，則會減弱腫瘤的發生。整合 RNA-seq、MeRIP-seq 和 Ribo-seq 數據，揭示了FAM84A是 ALKBH5 的靶點。ALKBH5 會去甲基化 m 6 A 修飾的 FAM84A mRNA，導致 mRNA 降解和表達水平降低。
從機制上來說，該研究發現 FAM84A 通過與β-連環蛋白相互作用并促進其泛素化和降解來抑制癌癥干細胞（CSC）。ALKBH5 過表達則會促進 CSC，引發 CSC、PDO 和轉基因小鼠的化療耐藥性。敲除或敲低 ALKBH5，可與化療協同作用，促使 CSC/PDO 來源的異種移植瘤以及 ALKBH5 敲除小鼠的腫瘤消退。
總的來說，該研究揭示了 ALKBH5 對結直腸癌癌癥干細胞至關重要，并且是克服結直腸癌化療耐藥性的治療靶點。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41467-025-67502-0
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