CAR-T細胞療法在自身免疫性疾病中的突破

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前言

自身免疫性疾病，如系統性紅斑狼瘡、類風濕關節炎和潰瘍性結腸炎，是機體免疫系統錯誤攻擊自身健康組織所致的慢性、致殘性疾病。傳統治療通常側重于免疫抑制，雖能控制癥狀但難以實現根治性緩解。近年來，嵌合抗原受體T細胞療法，這一在血液腫瘤領域取得革命性成功的細胞免疫療法，正展現出重塑自身免疫疾病治療格局的巨大潛力。

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作用機制：通過B細胞耗竭實現免疫“重置”

CAR-T療法在自身免疫疾病中的核心作用機制，是通過靶向并清除致病性的B淋巴細胞來實現的。在許多自身免疫性疾病中，B細胞扮演了關鍵角色，它們不僅產生攻擊自身組織的抗體，還作為抗原提呈細胞激活和維持致病性T細胞反應。

CAR-T細胞療法通過基因工程改造患者自身的T細胞，使其表達能夠特異性識別B細胞表面抗原（如CD19、CD20或BCMA）的嵌合抗原受體。這些改造后的CAR-T細胞被回輸到患者體內后，能像“生物導彈”一樣精準地識別并消滅表達相應抗原的B細胞，從而從源頭上切斷自身抗體的產生和抗原提呈過程。

臨床觀察和初步研究揭示了一個更深層次的現象：CAR-T細胞介導的B細胞清除似乎觸發了整個免疫系統的“重置”。有研究者推測，CAR-T細胞觸發了功能失調B細胞的總耗竭，迫使免疫系統不僅要重建B細胞庫，還要重塑其余的免疫部分，從而可能允許新的、健康的B細胞取代原有的致病性細胞。

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臨床進展

自2021年首例狼瘡患者接受CAR-T治療并取得成功以來，這一療法在自身免疫領域的應用已迅速擴展，并在多種難治性疾病中顯示出前所未有的療效。

1. 系統性紅斑狼瘡

2021年，一名20歲的德國重度狼瘡女性患者成為全球首位接受CAR-T治療的自身免疫病患者，這標志著該領域探索的開端。此后，多項研究和病例報告證實了CAR-T在狼瘡中的驚人效果。臨床醫生兼研究員David Simon，作為該早期治療的參與者之一，指出在狼瘡和類風濕關節炎的CAR-T細胞療法試驗中，患者似乎被“治愈”了 。

這些患者失去了觸發疾病的自身抗體，且不再有任何癥狀，這是此前從未觀察到的現象。基于這些積極的早期結果，針對狼瘡和重癥肌無力的III期臨床試驗也已啟動。

2. 潰瘍性結腸炎

潰瘍性結腸炎是一種影響結腸的炎癥性腸病，以腹痛、潰瘍和血性腹瀉為特征。2025年9月，德國Erlangen大學醫院的Markus Neurath及其同事報告了使用CAR-T細胞成功治療一名21歲女性潰瘍性結腸炎患者的案例。

治療后，該患者顯示出持續14周的緩解跡象，不再需要服藥，并能夠重返工作崗位。Neurath評價道：“結果相當驚人。” 他的團隊計劃在對更多患者進行測試后，推進到涉及許多個體的對照臨床試驗。

3. 其他自身免疫病

CAR-T療法的應用前景正擴展到更廣泛的自身免疫疾病譜。例如，針對系統性硬化癥和肌炎的I期和II期臨床試驗正在進行中。

此外，一項開創性的研究探索了使用來自供體的“現貨型”CAR-T細胞治療耐藥性狼瘡的可行性。供體來源的細胞可以像通用型CAR-T治療一樣大規模生產，從而縮短制造時間并降低成本。

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未來發展方向

盡管自體CAR-T療法已取得顯著成功，但其制造過程耗時、昂貴，且患者在接受治療前需接受免疫抑制治療，這帶來了感染和毒性的風險。未來的發展方向正聚焦于克服這些限制。

1. 通用型（供體來源）CAR-T

開發“現貨型”或通用型CAR-T細胞是當前的研究熱點。這種療法使用健康供者的T細胞進行改造，可預先制備并儲存，隨時用于治療多名患者，從而顯著降低成本和等待時間。

一項世界首創的研究使用了生物工程改造的供體來源免疫細胞，治療了兩種罕見且嚴重的自身免疫疾病。在該研究中，四名患有多器官受累形式狼瘡的女性患者，在接受了降低白細胞水平的化療后，輸注了供體來源的CAR-T細胞。三個月后，這些患者不再經歷關節炎、血管腫脹和脫發等癥狀，其中一名患者處于緩解期且無需任何藥物。其余三名患者則接受了低劑量類固醇作為維持治療。

2. 體內生成CAR-T細胞

一個更具顛覆性的未來方向是讓患者在體內直接生成CAR-T細胞，從而完全避免體外細胞制造的復雜過程和相關的免疫抑制治療。研究者們正致力于開發多種方法來實現這一目標，例如通過病毒載體或納米顆粒將CAR基因直接遞送到患者體內的T細胞中。

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結語

盡管前景光明，但CAR-T療法在自身免疫疾病中的應用仍面臨諸多挑戰。首先，目前的數據多來自小樣本的早期研究或病例報告，其長期療效和安全性仍需更大規模的隨機對照試驗來驗證。其次，CAR-T療法本身可能帶來的副作用，如細胞因子釋放綜合征（CRS）和神經毒性，在非腫瘤患者中的管理策略仍需優化。

然而，現有的積極結果已為這一領域注入了強大的信心。展望未來，隨著通用型CAR-T技術的成熟和體內生成CAR-T策略的突破，CAR-T療法有望從一種高度個性化、昂貴的“終極療法”，轉變為一種更可及、更便捷的標準化治療選擇，從而為全球數百萬飽受自身免疫疾病折磨的患者帶來真正的治愈希望。

參考文獻：

'They don't have symptoms': CAR-T therapies send autoimmune diseases into remission. Nature. 2025 Dec;648(8092):16-17.

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