維立志博，追“月亮”的人

本文系基于公開資料撰寫，僅作為信息交流之用，不構(gòu)成任何投資建議。

“大多數(shù)人所成為的，并非是他們想成為的人，而是不得不成為的人。”這其實亦是中國創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)的真實寫照。

維立志博IPO時的火爆，讓很多投資者認(rèn)為這是一家創(chuàng)新藥領(lǐng)域的“超新星”。但實際上，維立志博早在2012年就已經(jīng)成立，算得上是與康方生物、信達(dá)生物、君實生物等站在同一起跑線的老牌創(chuàng)新藥企。往日對手早已成為中國創(chuàng)新藥中堅力量之時，維立志博才姍姍來遲登陸資本市場。并不是維立志博做得不夠好，而是它執(zhí)著堅守自己信念中的“月亮”。

十多年前，PD-1靶點被認(rèn)為是兵家必爭之地，信達(dá)、君實等都果斷押注這個方向，并成了行業(yè)里的 “明星公司”。面對PD-1這個“六便士”，維立志博并沒有選擇妥協(xié)，而是堅持了自己心中的方向。維立志博創(chuàng)始人康小強曾提到，2014 年回國調(diào)研時發(fā)現(xiàn)，已有二三十家企業(yè)扎堆 PD- 1，“市場不需要我們重復(fù)勞動”。

因此，維立志博沒有去做PD-1，而是選擇去解決PD-1沒有解決的問題。眾所周知，PD-1響應(yīng)率較低，有80%左右的患者對其沒有響應(yīng)，這背后存在龐大的市場需求，但卻又是一條無人走過的荊棘之路。艱難前行十三載，維立志博依然顆粒無收，這無疑就是堅守“月亮”的代價。

但維立志博是幸運的，趕上了生物制藥的回暖。沖刺上市之際，資本市場相當(dāng)狂熱，3029倍認(rèn)購倍數(shù)、3400 億港元凍結(jié)資金，創(chuàng)下近3年港股生物科技板塊 IPO 之最。資本市場用真金白銀投票，這是對維立志博“不跟風(fēng)”的最大褒獎。

“不跟風(fēng)”的選擇，透露出維立志博心中的志向。可“月亮”是無法吃飽飯的，尤其是登陸資本市場后，更是需要直面市場“六便士”的考驗。維立志博還會堅定當(dāng)初的理想嗎？

01

“硬骨頭”難啃

PD-L1/4-1BB雙抗LBL-024，正是維立志博當(dāng)年堅守的“月亮”。在PD-1單抗競爭激烈的今天，PD-L1/4-1BB雙抗依然是一塊“難啃的硬骨頭”。

一直以來，4-1BB靶點的研發(fā)并不順利，全球也尚無靶向4-1BB上市藥物?。這一靶點最早于1989年由百時美施貴寶（BMS）發(fā)現(xiàn)，近四十年的研發(fā)歷程中，因4-1BB的廣泛表達(dá)，過度激活機體T細(xì)胞則會帶來潛在的肝毒性和全身免疫反應(yīng)，眾多藥企折戟沉沙。而LBL-024作為全球首款進入關(guān)鍵注冊臨床階段的4-1BB靶向藥物，正試圖打破這一僵局。

第一代4-1BB激動劑是BMS開發(fā)的Urelumab，但在臨床中因肝毒性造成兩名受試死亡，研發(fā)以失敗告終。后續(xù)，輝瑞又開發(fā)了第二代4-1BB激動劑utomilumab，雖然控制住了嚴(yán)重的毒性，但無論單藥還是聯(lián)合利妥昔的療效都非常有限，也沒能逃脫失敗的命運。

這樣的情況下，藥企紛紛將目光投向了4-1BB雙抗研發(fā)，其中熱度最高就是PD-L1/4-1BB雙抗，其有望通過“踩剎車加油”的復(fù)合機制，提升腫瘤殺傷效果。但在這條路上不少藥企也失敗了。去年，由于安全性問題施維雅終止了與合作伙伴研發(fā)PD-1/4-1BB。無獨有偶，基因泰克的GEN1046也被BioNTech退貨。

這條布滿荊棘的賽道中，維立志博正在艱難前行。LBL-024采用對稱分子設(shè)計，核心特點是對PD-L1的親和力遠(yuǎn)高于4-1BB，僅在結(jié)合腫瘤細(xì)胞表面的PD-L1后才會激活4-1BB的激動活性，以此減少其與外周血等正常組織中4-1BB的相互作用，解決4-1BB激動劑肝毒性和治療窗口窄的挑戰(zhàn)。

圖：LBL-024結(jié)構(gòu)圖，來源：招股書

在適應(yīng)癥的選擇上，維立志博選擇了肺外神經(jīng)內(nèi)分泌癌（EP-NEC）這一小適應(yīng)癥為切入口，以便能通過單臂臨床試驗快速切入市場，后續(xù)再不斷將適應(yīng)癥拓展到大癌種。

此前的研發(fā)日上，維立志博也更新了LBL-024聯(lián)合化療一線治療EP-NEC的臨床結(jié)果：52名療效可評估的患者的ORR為75.0%，DCR為92.3%。15mg/kg劑量組的ORR達(dá)83.3%，這一結(jié)果優(yōu)于目前所有的治療方案。尤其在安全性這一重點問題上，入組約450名患者無一例出現(xiàn)劑量限制性毒性，三級及以上肝酶升高僅1.3%，與PD-1相當(dāng)。這也給4-1BB的成藥帶來了新的希望。

基于這一臨床數(shù)據(jù)，維立志博計劃將在2026年提交LBL-024的上市申請。如果一切順利的話，其有望成為全球第一個上市的4-1BB激動劑藥物，也將使4-1BB成為PD-1/L1、CTLA-4、LAG3后，全球第四個成藥的免疫檢查點。

不過，對于PD-L1/4-1BB雙抗而言，如果不能拿下肺癌、肝癌這樣的主流戰(zhàn)場，那么市場天花板將會嚴(yán)重受限。這也是維立志博正在做的，其表示針對LBL-024已布局12個適應(yīng)癥，覆蓋10大癌種。

圖：LBL-024臨床計劃，來源：公司公告

即使LBL-024成功上市，可小適應(yīng)癥的商業(yè)化前景有限，其后續(xù)仍有很長的路要走。“月亮”還是兒時的圓。

02

TCE,“新的月亮”

除PD-L1雙抗外，維立志博還布局了ADC、TCE等熱門賽道。縱觀維立志博的管線布局，“不跟風(fēng)” 是最鮮明的標(biāo)簽，沒扎堆熱門靶點，反而在多個領(lǐng)域跑到了全球前列，尤其是 TCE 平臺的兩款藥物，潛力讓人眼前一亮。

圖：維立志博管線布局，來源：公司公告

基于TCE平臺，維立志博研發(fā)了GPRC5D/CD3雙抗LBL-034，其研發(fā)進度全球第二，僅次于強生的塔奎妥單抗。作為GPRC5D/CD3 TCE雙抗，LBL-034的研發(fā)依托于維立志博的TCE平臺。

從現(xiàn)有的臨床數(shù)據(jù)來看，?LBL-034確實有BIC的潛力。在治療復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤的臨床研究中，劑量為800μg/kg時，ORR 90.9%，深度緩解（≥VGPR）81.8%，完全緩解/嚴(yán)格意義的完全緩解（CR/sCR）63.6%，表現(xiàn)優(yōu)于塔奎妥單抗，做出了堪比CAR-T的療效。

如果LBL-034在三期臨床中能夠穩(wěn)住這個數(shù)據(jù)，意味著它能用更常規(guī)的雙抗療法，達(dá)到接近 CAR-T的療效。這背后的想象空間可不小，畢竟 CAR-T 治療成本高、門檻也高，雙抗若能實現(xiàn)類似效果，對患者和市場都是大突破。

維立志博的TCE平臺另一款潛在藥物是LBL-043，這是一款LILRB4/CD3雙抗，能夠重新定向T細(xì)胞對抗AML及復(fù)發(fā)性及難治性多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞。

不過，多發(fā)性骨髓瘤領(lǐng)域可謂強者輩出。前面有強生這座大山，作為血液瘤領(lǐng)域的霸主，強生不僅有塔奎妥單抗，還手握達(dá)雷妥尤單抗、特立妥雙抗、西達(dá)基奧侖賽 CAR-T 等產(chǎn)品，甚至 CD3/BCMA/GPRC5D 三抗已進入三期臨床，進度遠(yuǎn)超維立志博。

后有信達(dá)生物緊追不舍，雖然其DLL3/CD3雙抗 IBI115 進度落后一些，但信達(dá)推進臨床的速度在行業(yè)內(nèi)出了名的快，隨時可能追上來。這樣的情況下，維立志博不能大意，最穩(wěn)妥的還是盡快找一個強大的合作伙伴，補全商業(yè)化和研發(fā)推進的短板。

血液瘤之外，維立志博還把目光投向了更廣闊的實體瘤市場，LBL-033 就是先遣隊員。這是全球第二款進入臨床階段的MUC16/CD3雙特異性抗體，正被開發(fā)用于治療MUC16高表達(dá)的實體瘤，尤其是卵巢癌、宮頸癌及子宮內(nèi)膜癌等婦科癌癥。目前I/II期臨床試驗數(shù)據(jù)中已觀察到LBL-033的初步療效信號及良好的耐受性。只是具體數(shù)據(jù)還沒披露，后續(xù)表現(xiàn)值得期待。

總體來看，維立志博的管線并不是跟風(fēng)湊數(shù)，而是真的在某些領(lǐng)域跑到了全球前面，但走一條少有人走的路必然要承擔(dān)更大風(fēng)險。全球領(lǐng)先的進度意味著沒有太多先例可參考，臨床推進、療效驗證都要自己摸索。這樣的情況下，維立志博想把潛力變成實力還有不少難關(guān)要闖。

03

市場終歸需要“六便士”

從創(chuàng)立至今，維立志博始終保持一顆追逐“月亮”的心，時至今日依然未變。

在研發(fā)日上，維立志博透露，公司的目標(biāo)是到2030年推出3款商業(yè)化產(chǎn)品，4-8款臨床后期產(chǎn)品，5個產(chǎn)品進入全球多中心臨床，其中至少2款產(chǎn)品推進至全球多中心III期注冊研究。

以潛力而論，維立志博的產(chǎn)品從不需要投資者擔(dān)心，但能否順利落地又是另外一個問題了。尤其是真正的“燒錢”時刻才剛剛到來，維立志博即將迎來現(xiàn)金流“大考”。

維立志博已經(jīng)開始給核心產(chǎn)品 LBL-024拓展能力圈，在非小細(xì)胞肺癌、膽道癌、肝細(xì)胞癌等大適應(yīng)癥上全面鋪開臨床。研發(fā)開支自然水漲船高，上半年公司研發(fā)投入1.32億元，同比增長56.92%。好在，港股成功上市為維立志博送來了“及時雨”。截至8月份，公司持有現(xiàn)金加上IPO募資凈額，合計約16億元，暫時能抗住眼前的研發(fā)壓力。

事實上，維立志博在“找錢”這件事上一直很懂節(jié)奏：2021年市場轉(zhuǎn)折前，果斷將C輪融資額翻倍；今年趁市場回暖，又將IPO募資額大幅提升近一倍至1.89億美元。正是這幾次關(guān)鍵決策，幫它穩(wěn)穩(wěn)熬過了行業(yè)周期。

不過，16億想撐住十幾款新藥的長期開發(fā)，公司面對的未來資金壓力不容小覷。光靠資本市場輸血遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠，“抱緊大腿”通過BD合作獲取資源與現(xiàn)金流，幾乎是一條必由之路。

今年10月，在國產(chǎn)創(chuàng)新藥BD大潮中，維立志博也身在其中，與美國藥企Dianthus 簽署就LBL-047開展合作。這次BD金額拿到臺面上來說的確不算大，首付款及近期里程碑付款最高3800萬美元約合2.7億元，但至少可以覆蓋掉維立志博一年的研發(fā)費用。

總體而言，維立志博能被資本市場超3000倍認(rèn)購，說明大家還是認(rèn)它的技術(shù)潛力。可醫(yī)藥行業(yè)終究要回歸“臨床效果好不好、能不能賣出去”的硬檢驗，這對熬了13年才上市的維立志博來說，才是關(guān)鍵一役。

企業(yè)可以堅守“月亮”，但市場終歸需要“六便士”。

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