攻克“不死的癌癥”：一款BTK抑制劑的自免突圍戰(zhàn)

這兩年，各種新靶點、新機(jī)理層出不窮，似乎很容易給行業(yè)一種錯覺：這世上似乎已經(jīng)沒有啥難治的疾病。以至于圈外人容易開始懷疑：創(chuàng)新藥的開發(fā)成本越來越高，但邊際收益是否還像以前那樣高？

但就像三陰乳腺癌、小細(xì)胞肺癌、腦膠質(zhì)瘤……這些腫瘤里的“疑難雜癥”，若非親自在臨床感同身受，其實很難體會到那種無藥可用的絕望窘境。

這里面存在著巨大的認(rèn)知差。

在自身免疫病領(lǐng)域，同樣有類似情況。

最近兩年自免領(lǐng)域“一靶多用”的情況屢見不鮮，很多生物制劑能同時治療諸如特應(yīng)性皮炎、銀屑病、慢阻肺等多種疾病，也給人一股“自免都有藥能治”的錯覺。

但無論是曾經(jīng)的老藥王阿達(dá)木單抗，還是新藥王杜普利尤單抗，都未染指一類自免疾病，它就是系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）。它的地位，就好比腫瘤領(lǐng)域的胰腺癌，是公認(rèn)的硬骨頭和研發(fā)黑洞。直到如今，糖皮質(zhì)激素是其繞不開的臨床療法。

然而，諾誠健華近期的一則公告，正在改寫這個尷尬的局面。

公司宣布，奧布替尼在SLE IIb期臨床研究中成功達(dá)到主要終點，并正式獲批啟動III期注冊臨床。作為全球首個在SLE II期臨床中確證療效的BTK抑制劑，這不僅意味著奧布替尼有望拿下這個First-in-class的皇冠，同時釋放出一個關(guān)鍵信號：諾誠健華的自免版圖，已經(jīng)完成了最艱難的基礎(chǔ)建設(shè)，正加速邁入價值兌現(xiàn)的爆發(fā)期。

數(shù)據(jù)的含金量

紅斑狼瘡之所以要加個“系統(tǒng)性”的前綴，就是因為這是一個直觀表現(xiàn)長“蝴蝶斑”、但患病會累積全身的自免癥狀（比如對關(guān)節(jié)、皮膚、神經(jīng)、腎臟的影響）。

因此相比于銀屑病“皮損清除”和特應(yīng)性皮炎“瘙癢緩解”的臨床目標(biāo)，在治療SLE時，會有一個更綜合的評估方式，目前國際公認(rèn)最新的標(biāo)準(zhǔn)指標(biāo)是“SRI-4（系統(tǒng)性紅斑狼瘡反應(yīng)指數(shù)-4）”。這是一個包含了傳統(tǒng)SLE病情評估（SLEDAI評分）和其它器官（BILAG評分），以及真實世界的評估（PGA，醫(yī)師綜合評估）的綜合性指標(biāo)。

此次諾誠健華的Ⅱb期數(shù)據(jù)顯示，相比于安慰劑組（34.4%），奧布替尼75mg組的SRI-4應(yīng)答率達(dá)到57.1%，差值達(dá)到了22.7%（P<0.05）。

亞組分析顯示：在病情較重，活動度較高的亞組人群中，奧布替尼展現(xiàn)出更好的療效。在基線激素劑量≥10mg/d的患者群中，奧布替尼 75mg QD療效與安慰劑組校正后率差達(dá)30%。在基線尿蛋白≥1.0 g/24小時或UPCR（尿蛋白肌酐比）≥1000 mg/g的患者群中，奧布替尼 75mg QD療效與安慰劑組校正后率差達(dá)36%。而在BILAG≥1A或≥2B且臨床評分≥4的患者群中，奧布替尼 75mg QD療效與安慰劑組校正后率差高達(dá)43%。

在SLE領(lǐng)域，很多在研生物制劑與安慰劑的療效差異通常很難超過20%，這一數(shù)據(jù)表現(xiàn)出了極具競爭力的臨床獲益。難能可貴的是，這是一款給藥方式便捷、依從性更好、不存在生物制劑的免疫原性問題的口服小分子制劑。

對于這樣的數(shù)據(jù)，美國投行H.C. Wainwright分析師Matthew Caufield也高度認(rèn)可。在他看來，奧布替尼在治療SLE的IIb期臨床試驗中所展示的良好療效，充分表明奧布替尼在多發(fā)性硬化以外的自免領(lǐng)域也具有廣泛的市場前景。

Caufiled認(rèn)為，奧布替尼在治療進(jìn)展型多發(fā)性硬化癥(PMS) 方面展現(xiàn)出良好的前景。盡管競爭對手賽諾菲的 BTK 抑制劑 tolebrutinib 近期遭遇挫折，Caufield 認(rèn)為 ，憑借獨(dú)特的藥代動力學(xué)特征和關(guān)鍵性試驗設(shè)計，奧布替尼依然具有差異化優(yōu)勢。中樞神經(jīng)系統(tǒng)透腦性更高以及和羅氏fenebrutinib成功試驗相一致的主要終點，進(jìn)一步凸顯了奧布替尼的差異化優(yōu)勢。

而相比于SRI-4這種學(xué)術(shù)指標(biāo)，此次奧布替尼數(shù)據(jù)中更具“體感”溫度，且最讓臨床醫(yī)生與患者群體（“蝶友”）振奮的，其實是關(guān)于“糖皮質(zhì)激素減量”的表現(xiàn)。

全球SLE患者存量規(guī)模約800萬，中國坐擁約100萬，其中絕大多數(shù)是愛美的年輕及中年女性。長期以來，SLE的治療陷入了一個殘酷的悖論：激素是保命的基石，也是毀損生活質(zhì)量的元兇。

長期大劑量使用激素帶來的副作用是慘痛的：骨質(zhì)疏松、股骨頭壞死、代謝紊亂只是冰山一角，對于年輕女性而言，“滿月臉”、“水牛背”、“向心性肥胖”等外貌改變帶來的心理創(chuàng)傷，往往比疾病本身更令人絕望。

這直接導(dǎo)致了大量患者因抗拒激素副作用而擅自停藥，進(jìn)而引發(fā)病情復(fù)發(fā)甚至危及生命。

因此，“減激素”不僅是臨床治療的迫切需求，更是巨大的商業(yè)機(jī)會。在維持病情穩(wěn)定的前提下，將激素劑量降至安全范圍被視為改善患者長期預(yù)后的關(guān)鍵戰(zhàn)役。

在此次研究中，奧布替尼打贏了這場戰(zhàn)役：在75mg劑量組中，高達(dá)71.1%的患者成功將激素劑量減至≤7.5mg/天這一“安全線”以下。對比安慰劑組的43.6%，兩者差值達(dá)到27.85%（P<0.05），統(tǒng)計學(xué)差異顯著。

這組數(shù)據(jù)的深層含義在于：奧布替尼不僅能治病，還能“救人”——將患者從高劑量激素的長期禁錮中解放出來。對于一個需要終身服藥的慢性病，這種“療效+尊嚴(yán)”的雙重獲益，將轉(zhuǎn)化為極高的患者依從性和市場壁壘。

為什么是奧布替尼？

眾所周知，BTK是B細(xì)胞活化的一條關(guān)鍵作用機(jī)制，而B細(xì)胞的活化以及活化之后分泌的各種“殺傷工具”（細(xì)胞因子）又是導(dǎo)致很多自免疾病的元兇，因此BTK抑制劑理論上在B細(xì)胞血液腫瘤（慢淋、套淋）以及自免領(lǐng)域都有著廣泛應(yīng)用。

奧布替尼如今在ITP、MS以及如今的SLE領(lǐng)域均取得突破性進(jìn)展，之所以其能在“長期安全性”和療效平衡之間脫穎而出，在于其良好的選擇性。

諾誠健華BTK項目立項之初的目的就是為了開發(fā)治療自身免疫性疾病的抑制劑，因此研發(fā)團(tuán)隊特意開發(fā)了一款具有高度靶點選擇性的分子，奧布替尼，其在456種激酶的測定中，奧布替尼展現(xiàn)出對BTK顯著的抑制作用，而對其他激酶無顯著抑制。

而另一邊，針對自免類疾病，其炎癥通路是全天候活躍的，這就要求藥物必須在體內(nèi)24小時持續(xù)“踩剎車”。奧布替尼的藥代動力學(xué)特性完美匹配了這一需求。數(shù)據(jù)顯示，在50mg及以上劑量，它能在24小時內(nèi)實現(xiàn)接近100%的BTK占有率。

這個臨床前設(shè)計的邏輯閉環(huán)也就此形成：因為選擇性高，所以更安全；因為安全，所以敢于足量給藥；因為足量給藥，所以實現(xiàn)了全天候的靶點占有；最終，轉(zhuǎn)化為優(yōu)異的臨床療效。

回到此次諾誠健華披露的SLE Ⅱb期數(shù)據(jù)上，當(dāng)下成功只是第一步，III期臨床才是決勝局。從投資視角看，諾誠健華對III期方案的設(shè)計，也值得考究。

公司基于IIb期的數(shù)據(jù)分析，在病情較重（BILAG≥1A或≥2B）且臨床評分≥4的患者群中，奧布替尼與安慰劑的療效差值高達(dá)43%。

這部分人群病情重、難治，對新藥的渴望最強(qiáng)，而奧布替尼恰恰在他們身上效果最好。因此，諾誠健華計劃在III期臨床中，直接鎖定這部分“高獲益人群”。

這種基于數(shù)據(jù)的精準(zhǔn)打擊，也進(jìn)一步提高了III期試驗成功的概率，為其徹底打開自免治療格局奠定了基礎(chǔ)。目前公司已經(jīng)順利獲批開展三期臨床，預(yù)計2026年第一季度將正式啟動入組。

開啟自免增長新曲線

今年，諾誠健華在自免領(lǐng)域斬獲的成果頗豐。從年初奧布替尼治療MS的二期數(shù)據(jù)亮相國際學(xué)術(shù)會議，到年中奧布替尼等自免產(chǎn)品的160億人民幣再授權(quán)，都意味著公司的自免布局正在編織成一張巨大的增長網(wǎng)絡(luò)。

而這一次SLE項目的成功，相當(dāng)于給整個自免平臺打了一劑強(qiáng)心針。它證明了諾誠健華的小分子研發(fā)平臺，有能力去解決更為復(fù)雜的自身免疫機(jī)制問題。

因此，未來隨著ITP、SLE、MS等多個重磅適應(yīng)癥陸續(xù)進(jìn)入上市沖刺階段或者III期階段，諾誠健華正在開啟繼血液瘤之后的第二增長曲線。

這不僅是公司估值模型的重構(gòu)時刻，也是中國創(chuàng)新藥企在全球自免市場話語權(quán)的一次重要躍升。

過去兩年，中國的創(chuàng)新藥在腫瘤領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)了顛覆全球現(xiàn)有療法的革命性臨床結(jié)果，如今，這一成就開始往自免這個治療邏輯完全不一樣的領(lǐng)域平移。這背后是本土創(chuàng)新藥從追趕到超越的勢頭正在進(jìn)一步深化和繼續(xù)。

而當(dāng)這種成就開始以點帶面的時候，中國創(chuàng)新藥必將迎來新一輪的價值重估。

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