針對(duì)抑癌基因TP53的靶向藥，療效如何？

作者：seacat

TP53屬于抑癌基因，TP53突變會(huì)導(dǎo)致TP53抑癌功能喪失，促進(jìn)癌癥發(fā)展。TP53突變有很多種，而Y220C突變屬于其中一種TP53突變，可見(jiàn)于多種實(shí)體瘤，包括卵巢癌、乳腺癌、肺癌等。

今年以來(lái)首個(gè)針對(duì)Y220C突變的TP53激動(dòng)劑Rezatapopt（PC14586）多次披露臨床研究數(shù)據(jù)。針對(duì)Y220C突變，KRAS野生型實(shí)體瘤的II期臨床數(shù)據(jù)顯示，Rezatapopt后線治療卵巢癌的客觀緩解率（ORR）達(dá)45.8%，肺癌的ORR為21.1%，乳腺癌的ORR為16.7%，子宮內(nèi)膜癌的ORR為60%。總體患者的中位緩解持續(xù)時(shí)間為7.6個(gè)月。目前的數(shù)據(jù)提示Rezatapopt單藥在婦科腫瘤中似乎療效更好，而在肺癌、乳腺癌這些有比較明確驅(qū)動(dòng)基因的腫瘤中，Rezatapopt可能更適合“打輔助”。

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TP53 Y220C突變，卵巢癌最多見(jiàn)

TP53 Y220C突變屬于罕見(jiàn)突變，在實(shí)體瘤中比例約為 1%，其中卵巢癌Y220C突變比例最高，為2.8%，其中高級(jí)別漿液性卵巢癌突變比例更高，達(dá)3.4%。而在乳腺癌、卵巢癌中Y220C突變比例均在1%左右。

有研究顯示，對(duì)于TP53 Y220C突變卵巢癌（n=200），測(cè)序時(shí)的中位年齡為64歲，81.6%的患者為高級(jí)別漿液性腺癌，6.3%和6.8%的患者分別存在BRCA1和BRCA2共突變。對(duì)于TP53 Y220C突變的非小細(xì)胞肺癌患者（n=144），測(cè)序時(shí)的中位年齡為67歲，其中52.8%為女性，57.3%為腺癌，26.1%為鱗狀細(xì)胞癌，28.0%、14.0%和5.8%的患者分別存在EGFR、KRAS和ALK共突變。此外，在乳腺癌患者 (n=108) 中，測(cè)序時(shí)的中位年齡為55歲，其中54.9%為浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌，100%存在 COL2A1共突變。

Rezatapopt 是一種首創(chuàng)的口服選擇性 TP53 激活劑，特異性靶向突變的 TP53 Y220C蛋白，阻止其失活，恢復(fù)TP53的抑癌功能。

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Rezatapopt治療卵巢癌療效最顯著

II期PYNNACLE試驗(yàn)納入112例經(jīng)過(guò)多線治療的TP53 Y220C突變，且KRAS野生型晚期實(shí)體瘤患者，其中46%為卵巢癌（51例），17%為肺癌（19例），15%為乳腺癌（17例）。入組患者多數(shù)接受過(guò)三線全身性治療。入組患者接受Rezatapopt單藥治療。

圖一 PYNNACLE試驗(yàn)入組患者特征

療效方面，92例患者可評(píng)估療效，不同癌種均觀察到腫瘤縮小，總體的客觀緩解率（ORR）為34%，其中卵巢癌的ORR為45.8%、肺癌為21.1%、乳腺癌為16.7%，子宮內(nèi)膜癌為60%，其他腫瘤為21.1%。

圖二 Rezatapopt治療后腫瘤變化瀑布圖

圖三 不同癌種的ORR

在總體患者和卵巢癌患者中，中位起效時(shí)間（TTR）均為 1.3 個(gè)月，中位緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）分別為 7.6 個(gè)月和 8.0 個(gè)月。截至數(shù)據(jù)截止日期，40% 的患者仍在接受治療。在 78 例可獲得基線和治療期間循環(huán)腫瘤 DNA （ctDNA）的患者中，所有對(duì) Rezatapopt 有反應(yīng)的患者均表現(xiàn)出TP53 Y220C變異等位基因頻率的降低（ctDNA含量減少了）。

圖四 Rezatapopt治療的持續(xù)時(shí)間

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Rezatapopt與食物同服可減少胃腸不良反應(yīng)

最常見(jiàn)的≥3級(jí)治療相關(guān)不良事件（TRAE）為天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）水平升高（各占6%），以及貧血、血小板計(jì)數(shù)下降和斑丘疹（各占4%）。四例患者因TRAE而停止治療。

根據(jù)I期試驗(yàn)數(shù)據(jù)，與食物同服Rezatapopt可顯著降低惡心、嘔吐等胃腸道不良事件的發(fā)生率。

圖五 Rezatapopt常見(jiàn)不良事件匯總

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TP53靶向藥主要是打輔助的作用

在實(shí)體瘤中，TP53突變一般不是驅(qū)動(dòng)基因也不是耐藥基因，只是一個(gè)輔助加速角色，TP53突變作為共突變，一般不會(huì)影響靶向藥的緩解率，但是作為不利因素，可能會(huì)縮短患者生存期。Rezatapopt的研究數(shù)據(jù)也驗(yàn)證了這一點(diǎn)，單藥療效不是特別亮眼，主要在婦科腫瘤中療效較好，而在肺癌和乳腺癌的療效較低。當(dāng)然Rezatapopt的不良反應(yīng)較少，讓它可以作為一個(gè)輔助角色，與其他藥物聯(lián)用或許能改善患者的生存。

參考文獻(xiàn)

1、Tan DS, et al. Rezatapopt for advanced solid tumours with a TP53 Y220C mutation: Initial analysis of the PYNNACLE phase II study. ESMO Asia Congress 2025 - LBA2

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