壓力大真的會釋放甲醛？童志前/譚濤/張平團(tuán)隊揭示應(yīng)激甲醛損傷海馬引發(fā)抑郁癥機(jī)制

壓力是重度抑郁癥（MDD）的重要高危因素，常伴隨海馬損傷和單胺類神經(jīng)遞質(zhì)缺乏。令人意外的是，外源性甲醛（FA），無論是氣態(tài)還是水溶液形式均可在動物和人類中誘發(fā)抑郁癥狀，但內(nèi)源性甲醛是否能引發(fā)抑郁癥尚不清楚。

2025年12月17日，北京老年醫(yī)院童志前研究員/甌江實驗室譚濤研究員/北京老年醫(yī)院張平副教授團(tuán)隊在《Molecular Psychiatry》發(fā)表：Decoding depression: stress-derived formaldehyde initiates depressive symptoms in mouse and human，揭示了解碼抑郁癥：應(yīng)激產(chǎn)生的甲醛在小鼠和人類中引發(fā)抑郁癥狀。

本研究發(fā)現(xiàn)，心理應(yīng)激會觸發(fā)體內(nèi)內(nèi)源性甲醛的產(chǎn)生，而甲醛正是促進(jìn)抑郁癥發(fā)生的關(guān)鍵因子。研究人員利用高靈敏度熒光探針證實，小鼠和人類在急性和慢性應(yīng)激后，體內(nèi)甲醛水平顯著升高。在小鼠中，直接給予甲醛可模擬慢性不可預(yù)知性輕度應(yīng)激（CUMS）所引發(fā)的抑郁樣行為。甲醛一方面通過化學(xué)反應(yīng)使5-羥色胺、多巴胺和褪黑素等單胺類神經(jīng)遞質(zhì)失活，另一方面抑制海馬CA1區(qū)神經(jīng)元的放電活動并導(dǎo)致該區(qū)域結(jié)構(gòu)萎縮。在青少年重度抑郁障礙（MDD）患者中，MRI顯示海馬CA1體積縮小，血液檢測也發(fā)現(xiàn)甲醛水平升高且其濃度與抑郁癥狀嚴(yán)重程度顯著相關(guān)。代謝組學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)一步支持：抑郁模型動物和MDD患者均存在甲醛累積與單胺缺乏。綜上，應(yīng)激誘導(dǎo)的甲醛通過“雙重打擊”，失活關(guān)鍵神經(jīng)遞質(zhì)和損傷海馬結(jié)構(gòu)驅(qū)動抑郁癥的發(fā)生，揭示了其作為連接心理壓力與腦功能障礙的重要生物學(xué)橋梁。

圖一 神經(jīng)元興奮通過線粒體產(chǎn)生活性甲醛

為探究神經(jīng)元興奮后活性甲醛（FA）的來源，作者在培養(yǎng)的N2a細(xì)胞中加入興奮性遞質(zhì)谷氨酸（Glu）并利用靶向不同細(xì)胞器的熒光探針進(jìn)行檢測。

結(jié)果：

Glu刺激后，僅線粒體中的FA信號顯著增強，而內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和溶酶體無明顯變化。進(jìn)一步使用胞質(zhì)FA探針NaFA與線粒體膜電位染料羅丹明123共染，發(fā)現(xiàn)兩者信號共定位，證實活性FA確實起源于線粒體。線粒體內(nèi)的SARDH酶可催化肌氨酸生成活性FA；Glu處理顯著提升SARDH活性及FA水平，而SARDH抑制劑甲氧基乙酸則有效阻斷該過程。谷氨酸引發(fā)的甲醛積累需要鈣離子參與，阻斷鈣信號或保護(hù)線粒體就能抑制這一過程。綜上，神經(jīng)元興奮通過鈣信號激活線粒體SARDH，從而驅(qū)動活性甲醛的產(chǎn)生。

圖二 應(yīng)激誘導(dǎo)海馬CA1區(qū)甲醛積累

為探討外部應(yīng)激是否能刺激海馬中FA的生成，本研究采用了多種急性應(yīng)激方式，包括丁香酚噴霧、強閃光刺激、白噪音以及通過海馬內(nèi)注射脂多糖（LPS）引發(fā)的炎癥刺激。作者利用NaFA探針（一種對FA特異且靈敏的熒光探針）通過活體動物成像系統(tǒng)對小鼠全腦及冠狀腦切片中的內(nèi)源性FA進(jìn)行成像。

結(jié)果：

研究發(fā)現(xiàn)，無論是急性還是慢性壓力都會讓小鼠大腦（尤其是海馬CA1區(qū)）產(chǎn)生大量活性FA。當(dāng)小鼠經(jīng)歷夾尾、電擊、強迫游泳或束縛等急性應(yīng)激時，全腦FA水平飆升至原來的約5倍，這一結(jié)果通過活體成像和腦切片染色得到證實。而長期接受多種不可預(yù)測輕度壓力（CUMS模型）的小鼠，其腦內(nèi)生成FA的關(guān)鍵酶（SSAO和SARDH）也明顯增多。由于海馬CA1負(fù)責(zé)整合感覺信息并輸出，各種感覺性或系統(tǒng)性應(yīng)激都可能激活該區(qū)域，促使其產(chǎn)生FA。總之，壓力越大、越久，大腦產(chǎn)生的“毒性”甲醛就越多，尤其集中在海馬CA1區(qū)。

圖三 急性和慢性注射甲醛均可在小鼠中誘發(fā)抑郁樣行為

為探究應(yīng)激來源的FA是否直接引發(fā)抑郁癥，作者將野生型小鼠雙側(cè)海馬CA1區(qū)連續(xù)14天注射10 mM FA。

結(jié)果：

與對照組相比，F(xiàn)A處理小鼠在懸尾實驗和強迫游泳實驗中的不動時間顯著延長，同時在糖水偏好實驗中的糖水?dāng)z入量明顯減少。利用NaFA探針結(jié)合活體動物成像系統(tǒng)，發(fā)現(xiàn)FA處理小鼠海馬FA熒光強度顯著升高。此外，其海馬中5-羥色胺、多巴胺和褪黑素水平均明顯低于對照組。這些結(jié)果表明，過量FA可能通過降低海馬單胺水平誘發(fā)抑郁。為驗證FA是否直接引發(fā)抑郁，作者給小鼠連續(xù)28天腹腔注射不同濃度的FA。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：注射FA的小鼠表現(xiàn)出典型抑郁樣行為：在強迫游泳和懸尾實驗中更“絕望”（不動時間增加），對糖水興趣下降，探索意愿減弱；高濃度FA（5 mM）還導(dǎo)致海馬神經(jīng)元死亡，CA1區(qū)結(jié)構(gòu)受損；同時，海馬中5-羥色胺、多巴胺和褪黑素等顯著減少，而腦內(nèi)FA水平明顯升高（FA能快速穿過血腦屏障）。這表明，過量FA進(jìn)入大腦后，既破壞海馬結(jié)構(gòu)，又耗竭關(guān)鍵神經(jīng)遞質(zhì)，從而直接誘發(fā)抑郁。

圖四 應(yīng)激介導(dǎo)的抑郁癥及青少年重度抑郁癥中受損的海馬CA1區(qū)

為建立應(yīng)激與人類MDD的聯(lián)系，作者首先通過薈萃分析發(fā)現(xiàn)生活應(yīng)激事件顯著增加抑郁風(fēng)險。隨后，利用模擬失重的應(yīng)激模型在小鼠和人類中展開研究。

結(jié)果：

在小鼠后肢懸吊實驗中，應(yīng)激導(dǎo)致體重下降、腦內(nèi)甲醛水平升高、快感缺失、行為絕望并伴隨海馬CA1區(qū)神經(jīng)元損傷及5-羥色胺、多巴胺等單胺類遞質(zhì)減少。在人類頭低位臥床實驗中，第20天志愿者出現(xiàn)抑郁情緒、尿液甲醛升高、海馬活動增強；而給予娛樂干預(yù)后，到第45天，抑郁癥狀和甲醛水平均恢復(fù)至基線，海馬活動也趨于正常。進(jìn)一步分析73名青少年MDD患者的腦影像數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，其全海馬體積顯著縮小，尤以CA1區(qū)萎縮最為明顯，而CA3和齒狀回?zé)o顯著變化。結(jié)合動物與臨床證據(jù)，研究揭示：應(yīng)激誘導(dǎo)的甲醛積累可特異性損傷海馬CA1結(jié)構(gòu)，降低單胺水平，從而觸發(fā)青少年抑郁癥，為理解壓力如何轉(zhuǎn)化為腦功能障礙提供了關(guān)鍵機(jī)制。

綜上所述，本研究揭示應(yīng)激通過誘導(dǎo)甲醛積累，特異性損傷海馬CA1區(qū)并耗竭單胺，從而觸發(fā)抑郁癥，不僅闡明了“壓力致郁”的關(guān)鍵分子機(jī)制，也為早期干預(yù)和靶向治療提供了新思路。

文章來源

https://doi.org/10.1038/s41380-025-03405-2

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