Adv Sci | 吉林大學(xué)孫冬等團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)改善抑郁樣行為的潛在新策略

抑郁癥是一種常見的神經(jīng)精神疾病，嚴(yán)重擾亂個人的日常生活。盡管抑郁癥的發(fā)病機(jī)制已被深入研究數(shù)十年，但其潛在機(jī)制仍然難以捉摸。

2025年12月12日，吉林大學(xué)孫冬、廣州醫(yī)科大學(xué)陳文兵及東北師范大學(xué)朱筱娟共同通訊在Advanced Science（IF=14.1）在線發(fā)表題為“Adenylyl Cyclase 8 in Dorsal CA1 Neurons Prevents Depressive-Like Behaviors by Maintaining Neuronal Excitability and Glutamatergic Neurotransmission Through TIP39-PTH2R Signaling”的研究論文。本研究發(fā)現(xiàn)，腺苷酸環(huán)化酶8（Adcy8）功能異常是抑郁癥發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵風(fēng)險因素。慢性應(yīng)激小鼠的海馬體中Adcy8表達(dá)選擇性降低，而大腦皮層、丘腦及下丘腦部位的Adcy8表達(dá)則無此變化。特異性敲除興奮性神經(jīng)元（尤其是背側(cè)CA1區(qū)（dCA1）神經(jīng)元）中的Adcy8，會導(dǎo)致小鼠出現(xiàn)明顯的抑郁樣行為。

dCA1區(qū)神經(jīng)元中Adcy8缺失會降低神經(jīng)元興奮性及谷氨酸能神經(jīng)傳遞功能。進(jìn)一步的機(jī)制研究顯示，Adcy8CKO顯著抑制了有絲分裂原激活蛋白激酶（MAPK）信號通路，該途徑下調(diào)了海馬體中的甲狀旁腺激素2受體（PTH2R）水平。用AAV-shRNA敲低Pth2r會重復(fù)神經(jīng)元興奮性、谷氨酸能神經(jīng)遞質(zhì)和抑郁樣行為的損傷。相比之下，Adcy8CKO海馬體中PTH2R的過度表達(dá)則挽救了這些缺失。長期將PTH2R的內(nèi)源性配體TIP39輸注到海馬體中，也能緩解Adcy8CKO小鼠的抑郁樣行為。綜上，本研究揭示了Adcy8在抑制抑郁樣行為中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，其作用機(jī)制可能是通過TIP39-PTH2R信號通路維持dCA1區(qū)神經(jīng)元的興奮性及谷氨酸能神經(jīng)傳遞功能。

抑郁癥受遺傳和環(huán)境因素共同影響。在過去幾十年里，抑郁癥的治療策略經(jīng)過了廣泛的研究。越來越多的證據(jù)表明，針對特定神經(jīng)通路，包括單胺神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的干預(yù)措施，可能產(chǎn)生一定的抗抑郁效果。然而，相當(dāng)比例的抑郁癥患者表現(xiàn)出治療耐藥性。因此，全面了解抑郁癥發(fā)病機(jī)制具有極大興趣，這可能有助于診斷和治療策略的發(fā)展，最終改善大腦健康。

慢性壓力是神經(jīng)精神疾病的一個眾所周知的風(fēng)險因素，但越來越多地被發(fā)現(xiàn)與抑郁癥的發(fā)生有關(guān)。長期暴露于壓力會引發(fā)下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸的過度活躍，導(dǎo)致人類皮質(zhì)醇過多，嚙齒動物皮質(zhì)酮分泌過多。皮質(zhì)醇/皮質(zhì)酮水平的長期升高會損害多個腦區(qū)的正常生理功能，這些區(qū)域參與情緒調(diào)節(jié)和情緒處理。盡管針對HPA軸的藥物干預(yù)，或使用單胺神經(jīng)遞質(zhì)和氯胺酮的藥物為抑郁癥提供了有前景的治療方法，但它們的臨床療效可能有限，并引發(fā)若干副作用。因此，詳細(xì)闡明慢性壓力與抑郁癥之間的聯(lián)系對于抗擊該疾病具有重要意義。

據(jù)報道，越來越多的證據(jù)表明海馬體是慢性壓力的關(guān)鍵靶點(diǎn)。臨床研究表明，慢性壓力導(dǎo)致海馬體體積顯著減少，這與抑郁患者觀察到的萎縮表型相關(guān)。此外，慢性壓力被報道會減少海馬神經(jīng)發(fā)生，改變神經(jīng)元電生理特性，并干擾動物模型海馬體中與抑郁相關(guān)的信號通路。海馬體中的若干特定基因也與壓力相關(guān)抑郁癥相關(guān)。然而，可能在抑郁癥發(fā)展中起因果作用的海馬分子變化仍然難以捉摸。腺苷環(huán)化酶（ADCYs）是獨(dú)特的酶，催化從三磷酸腺苷（ATP）生成環(huán)腺苷單磷酸（cAMP）。ADCYs的激活被發(fā)現(xiàn)與患者的抗抑郁反應(yīng)相關(guān)，以及全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）都提出了ADCY3、ADCY7和ADCY8在抑郁癥中的作用。然而，海馬ADCY是否以及如何導(dǎo)致抑郁癥值得深入研究。

工作模型（摘自Advanced Science

本文提供了證據(jù)表明，背側(cè)CA1（dCA1）神經(jīng)元中的Adcy8在調(diào)控小鼠抑郁樣行為中起關(guān)鍵作用。慢性應(yīng)激可選擇性下調(diào) dCA1 區(qū)神經(jīng)元中 Adcy8 的表達(dá)水平。在鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶 Ⅱ 陽性（CaMKII?）神經(jīng)元中條件性敲除 Adcy8 的小鼠（Adcy8CaMKII-CKO 小鼠），表現(xiàn)出明顯的抑郁樣行為。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，Adcy8CaMKII-CKO 小鼠的 dCA1 區(qū)神經(jīng)元在應(yīng)激狀態(tài)下的鈣信號減弱，同時神經(jīng)元興奮性及谷氨酸能神經(jīng)傳遞功能下降。通過轉(zhuǎn)錄組測序篩選分子機(jī)制發(fā)現(xiàn)，B 類 G 蛋白偶聯(lián)受體，甲狀旁腺激素 2 受體（PTH2R）在 Adcy8CaMKII-CKO 小鼠海馬體中的表達(dá)水平顯著降低。

敲低海馬體中 Pth2r 基因的表達(dá)，同樣會抑制 dCA1 區(qū)神經(jīng)元的興奮性、降低谷氨酸能神經(jīng)傳遞功能，并誘導(dǎo)小鼠出現(xiàn)抑郁樣行為。最后，在 Adcy8CaMKII-CKO 小鼠海馬體中過表達(dá) PTH2R，可恢復(fù) dCA1 區(qū)神經(jīng)元的興奮性與神經(jīng)傳遞功能，并緩解其抑郁樣行為。此外，向小鼠腦內(nèi)持續(xù)輸注 PTH2R 的內(nèi)源性配體 TIP39，也能在 Adcy8CaMKII-CKO 小鼠中產(chǎn)生抗抑郁效應(yīng)。綜上，本研究揭示了 Adcy8 在調(diào)控神經(jīng)元興奮性、谷氨酸能神經(jīng)傳遞及抑郁樣行為中的全新作用，而這一作用可能是通過調(diào)控 TIP39-PTH2R 信號通路實(shí)現(xiàn)的。

https://doi.org/10.1002/advs.202512170