晚期癡呆被成功逆轉！Cell子刊：這種化合物能恢復大腦NAD+穩態，晚期癡呆首次全面恢復

題圖 | Pixabay

撰文 | 宋文法

癡呆癥，是一種慢性、進行性的中樞神經系統疾病，是導致全球死亡的第七大原因。世衛組織數據顯示，全球約有5500萬癡呆癥病例，每年新增約有1000萬例。

近百年以來，阿爾茨海默病（AD）被視為一種不可逆的神經退行性疾病，這種觀念源于其復雜的病理積累和逐漸的神經元死亡。

2025年12月22日，美國凱斯西儲大學在"Cell Reports Medicine"期刊上發表了一篇題為" Pharmacologic reversal of advanced Alzheimer’s disease in mice and identification of potential therapeutic nodes in human brain "的研究論文。

研究顯示，一種名為P7C3-A20的神經保護化合物，通過恢復大腦NAD+穩態，首次全面逆轉了兩種晚期AD小鼠模型的認知障礙和病理變化，證實了AD可被藥物逆轉，為人類治療帶來全新策略。

圖：論文截圖

在這項研究中，研究人員在兩種不同AD小鼠模型中，淀粉樣蛋白驅動的5xFAD模型和tau蛋白驅動的PS19模型，分析了神經保護化合物P7C3-A20對認知、病理的影響。

P7C3-A20，是一種正變構調節劑，并不是NAD+前體，其核心靶點是煙酰胺磷酸核糖基轉移酶（NAMPT），通過變構結合NAMPT，改變其空間構象，從而激活并增強NAMPT活性，P7C3-A20可將NAD+水平恢復至正常的生理范圍，而不超量。

在晚期5xFAD模型中（12月齡），小鼠在6個月已出現認知障礙、病理變化，12個月進入晚期，通過連續6個月的P7C3-A20治療，認知功能全面恢復至野生型水平，包括認知、記憶、運動等功能全面恢復，以及磷酸化tau蛋白水平降低、血腦屏障結構修復、神經炎癥減輕等病理逆轉。

值得注意的是，P7C3-A20并未減少淀粉樣斑塊（Aβ）的數量或改變其生成，這表明其作用機制并非直接靶向Aβ，而是通過恢復NAD+穩態，增強了大腦的自我修復能力。

同樣，在晚期PS19模型中，僅30天的P7C3-A20治療，就顯著改善了認知功能，并逆轉了病理特征。

進一步分析發現，在人類AD患者和AD模型小鼠的大腦中，NAD+/NADH比率顯著下降，且其失調程度與tau病理、氧化損傷、神經炎癥、血腦屏障破壞等病理特征呈正相關。P7C3-A20通過激活NAMPT，將NAD+水平恢復至正常的生理水平，而不會導致NAD+水平異常升高，有效恢復NAD+穩態。

圖：論文截圖

對人類AD大腦蛋白質組學分析顯示，46個蛋白質在人類AD和小鼠AD模型中呈現相同的異常表達趨勢，并在P7C3-A20治療后表達恢復正常，這項蛋白涵蓋蛋白質穩態、RNA代謝、線粒體功能等關鍵通路，其中17個蛋白在人類AD大腦中的轉錄水平和蛋白水平呈現一致的變化，這凸顯了它們作為治療靶點的潛力。

研究指出，這項研究挑戰了AD不可逆轉的傳統觀念，首次證明了晚期AD可被藥物逆轉，提出了「恢復大腦功能」作為AD治療的新范式，而非僅僅針對單一的病理蛋白。

研究人員表示，恢復大腦的修復能力比單純清除病理蛋白更重要，這項研究是神經退行性疾病領域的一個轉折點，表示即使在疾病晚期，通過恢復大腦的功能，仍有可能逆轉癡呆。

參考文獻：

https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2025.102535

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