Nat Commun：為什么你能聞出咖啡里的焦糖味？Dacks團隊揭示前饋抑制差異化調控機制

想象嗅覺系統像一個氣味地圖，不同氣味激活地圖上不同位置的神經元。研究發現，這些區域的抑制信號強弱不同，幫助大腦更精準地區分氣味。

2025年12月16日，西弗吉尼亞大學生物系Andrew M. Dacks在Nature communications發表：Differential modulation of feedforward inhibition reflects topographic organization in the olfactory system，揭示了前饋抑制的差異性調控反映了嗅覺系統中的拓撲組織結構。

作者在果蠅嗅覺系統中發現了一種新穎的調控方式：一類腹側投射神經元（v-PNs）的細胞同時表達多種5-羥色胺受體，且不同神經元擁有不同的受體組合。雖然這些神經元在初級嗅覺區（嗅小球）的接收區域有重疊，但它們的輸出軸突卻分別投向高級腦區中不同的目標區域，連接不同的下游神經元。更重要的是，5-羥色胺會根據每類v-PN所表達的受體組合，對其氣味反應產生特異性調節。這說明，5-羥色胺并非一刀切地影響整個嗅覺系統，而是精準調控不同嗅覺通路，實現對多種氣味信息的差異化處理。

圖一 5-羥色胺受體共表達實現嗅覺神經元的差異化調控

作者發現，果蠅嗅覺系統中的兩類神經元v-PNs 和 lv-PNs雖然都表達全部五種5-羥色胺（5-HT）受體，但它們的受體組合方式并不隨機，而是有特定規律。

結果：

通過精細的遺傳標記實驗，作者發現：大多數5-HT受體在這些神經元中是共表達的，也就是說，一個神經元常常同時攜帶多種受體；唯獨 5-HT2A 幾乎不與其他受體（如5-HT2B或5-HT7）一起出現，可能因為它本身表達量就很低；v-PNs 更常共表達 5-HT1A + 5-HT2B/7（約30%），而 lv-PNs 則更傾向于 5-HT1B + 5-HT2B/7（最高達40%）。由于 v-PNs 和 lv-PNs 分別連接到大腦中不同的高級嗅覺區域，這種差異化的受體組合意味著：5-羥色胺能根據不同神經元的“受體配方”，精準調節各自通路的活動。總之，不是所有神經元對5-羥色胺的反應都一樣，它們靠不同的受體組合“聽懂”不同的調控指令，從而實現對復雜氣味信息的精細處理。

圖二 5-HT7標記獨立嗅覺通路，其余受體共享重疊輸入

為探究5-HT受體表達是否與嗅覺神經元的輸入特異性相關，作者分析了表達不同5-HT受體的v-PNs和lv-PNs在觸角葉中支配的嗅小球模式。

結果：

利用多色翻轉標記技術，他們發現：表達 5-HT1A、5-HT1B、5-HT2A 和 5-HT2B 的神經元在嗅小球支配上高度重疊，說明它們接收相似的氣味輸入；而 表達5-HT7 的神經元則顯著不同，其支配的嗅小球組合明顯區別于其他四類。層次聚類分析進一步證實，單個腦樣本中5-HT7 標記的神經元傾向于聚集成獨立簇，而其余四種受體的樣本則混合在一起。這些結果表明，在五種5-HT受體中，5-HT7 可能調控一條相對獨立的嗅覺通路，而其他受體則共同作用于功能重疊的環路，從而支持5-HT通過受體組合實現對不同氣味信息的差異化調控。

圖三 5-HT通過不同受體差異調控分離的嗅覺通路

為探究5-HT是否根據受體類型對不同v-PNs亞群產生差異化調控，作者篩選出兩個符合嚴格標準的驅動品系：R24H08 和 R86G06。二者均具備 Gal4 和 LexA 版本且主要在AL和LH中標記 v-PNs。

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結果：

R24H08 標記約5個 v-PNs，密集支配 VC2、DC3和VL2a 嗅小球，軸突投射至 LH 的腹內側區域；而 R86G06 也標記約5個 v-PNs，但稀疏支配20多個嗅小球（僅VC2與R24H08重疊），投射至LH的背內側區域，表明兩組神經元在AL輸入和LH輸出上基本不重疊。進一步通過遺傳交叉和 mRNA 熒光原位雜交驗證，發現 R24H08 的 v-PNs 僅表達5-HT1A和5-HT1B受體，而R86G06的v-PNs僅表達5-HT7受體。因此，這兩個品系可精準用于比較 5-HT 通過不同受體對功能分離的嗅覺通路產生的特異性調控效應。

圖四 內源性5-羥色胺對腹側投射神經元的氣味誘發反應具有差異性調控作用

為探究內源性5-HT對不同v-PN亞群的調控作用，作者選用苯甲醛作為共同氣味刺激，因其能同時激活R24H08和R86G06驅動品系標記的v-PNs，從而排除氣味特異性環路差異的干擾。作者在雙光子鈣成像記錄v-PN活動的同時，光遺傳激活CSDns以模擬內源性5-HT釋放。基于受體特性R24H08 v-PNs表達抑制性的5-HT1A/1B受體，而R86G06 v-PNs表達興奮性的5-HT7受體，作者預測5-HT會抑制前者、增強后者。

結果：

激活CSDns幾乎使R86G06 v-PNs對苯甲醛的反應幅度翻倍，而對R24H08 v-PNs僅產生輕微且不顯著的抑制（可能因其本身對苯甲醛反應較弱）；更重要的是，單獨激活CSDns即可引發R86G06 v-PNs的短暫興奮，但對R24H08 v-PNs無此效應。這些結果表明，內源性5-HT通過不同受體對功能分離的嗅覺通路實施方向相反的差異化調控。

綜上所述，5-羥色胺通過在同類型嗅覺神經元中差異表達受體，實現對不同氣味通路的精準、雙向調控。這表明細胞內部的分子異質性是大腦靈活調節感知的關鍵機制，為理解神經調制的精細性和相關腦疾病的環路基礎提供了新視角。

文章來源

https://doi.org/10.1038/s41467-025-66107-x

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