上海
編者按：
BRAFV600突變是多種惡性腫瘤的重要驅動因素。為了進一步提升現有BRAF抑制劑的臨床應用范圍，基于蛋白降解技術的BRAF靶向策略正成為新的研究方向。作為全球醫藥創新的賦能者，藥明康德一直以來依托“一體化、端到端”的CRDMO賦能平臺，助力全球合作伙伴，推進癌癥等各類疾病的創新療法開發，加速造福病患。
MAPK通路作為一條經典細胞信號通路，在調控細胞發育、分化、增殖與死亡等核心生物學過程中發揮著重要作用。在這條通路中，RAF家族蛋白位于起始的關鍵環節，是連接上下游激酶的重要樞紐。
在正常生理狀態下，RAF的活性受到精確調控。然而，在腫瘤細胞中，這一信號傳導鏈條經常被“篡改”。特別是RAF家族蛋白家中的BRAF，其特定突變（如最常見的V600位點突變）可導致MAPK通路持續異常激活，從而驅動細胞不受控制地增殖。
正因其顯著的致癌作用，
BRAF突變廣泛存在于黑色素瘤、甲狀腺癌、結直腸癌、卵巢癌及肺癌等多種惡性腫瘤中，已成為當前腫瘤靶向治療的熱門靶點。
近年來，已有數款針對
BRAFV600突變的抑制劑陸續獲批上市，在黑色素瘤等腫瘤治療中展現出顯著療效。
圖片來源：123RF
不過，現有的BRAF抑制劑也面臨著一些挑戰：它們的腦組織滲透性普遍較弱，而
BRAFV600突變腫瘤患者在疾病進展過程中常伴隨腦轉移，導致此類藥物在該臨床情境下療效有限。此外，由于RAF蛋白在不同組織中的生物學功能存在差異，部分BRAF抑制劑可能會誘發正常組織中的MAPK信號異常活化，進而引起皮疹、關節痛等不良反應。
因此，如何提升腦組織滲透性、降低不良反應以及耐藥性，成為進一步發揮BRAF靶向藥物臨床應用潛力的方向。
近日，一項研究報道了一種新型雙功能蛋白降解劑。其通過E3連接酶選擇性降解BRAF V600突變蛋白，阻止了能引發耐藥性的二聚體的生成。此外，其功能域的設計減少了對正常細胞中MAPK通路的異常激活，有助于降低不良反應。
圖片來源：123RF
在這項研究中，細胞實驗證實了該分子的靶向性，以及在耐藥模型中的抑制活性。在黑色素瘤小鼠模型中，該分子具備良好的腦組織滲透性以及藥物耐受性，能劑量依賴性地抑制腫瘤生長。在腦轉移黑色素瘤模型中，該分子顯著延長了小鼠的中位生存期。根據論文，藥明康德為該研究提供了賦能。
隨著對耐藥機制理解的不斷深化以及蛋白降解技術的成熟，BRAF靶向治療正在迎來新的發展窗口。未來，隨著更多創新機制藥物進入臨床，期待
BRAFV600突變腫瘤患者將獲得更持久、更安全的治療選擇。
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