CXO注意！FDA已“蓋章認可”革命性升級版產業化路徑

制造工藝的革命性升級，進一步打破兩大制約商業化放量的“關鍵瓶頸”——產能和成本。

全球首個，小干擾RNA（siRNA）酶連接生產工廠

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隨著RNA 干擾（RNAi）療法從罕見病走向常見慢病市場，產能和成本成為了制約商業化放量的關鍵瓶頸。為了打破這一僵局，領先的RNAi療法公司Alnylam Pharmaceuticals, Inc.于12月17日表示，準備投資2.5億美元將其位于馬薩諸塞州諾頓的工廠擴建并升級為業內首個完全專用、專有的siRNA酶連接生產設施。這項投資預計將顯著提升產能，大幅降低生產成本，并使Alnylam能夠更好地支持其不斷增長的潛在新藥研發管線的未來上市。

業媒報道解密，該投資項目的核心是Alnylam公司的下一代可擴展酶連接平臺siRELIS。從工作原理來看，siRELIS平臺將短的、高質量的 RNA 片段（稱為“blockmers”）通過酶促反應組裝成完整的 siRNA 分子，該公司聲稱該過程比傳統的siRNA生產方法更高效，不僅高效地組裝分子，減少了起始材料的使用和對有機溶劑的依賴，還大幅增加了單個設施的產能，使大規模、可持續的生產成為可能。

相較之下，傳統的RNAi和其他基因藥物原料的生產工藝需要將修飾后的核苷連接起來，形成構成所需siRNA的核苷酸序列。雖然這種方法有效，但耗時數天，對于需要大量原料藥或更長siRNA鏈的項目來說效率低下。

“在我們RNAi療法產品線不斷擴展的關鍵時期，Alnylam正在加速siRNA生產的開發，并改變單個生產設施的生產能力，”Alnylam首席執行官Yvonne Greenstreet醫學博士在一份聲明中表示。“這一進展將成為我們擴大產品線規模的關鍵推動力，使我們能夠開發出治療高血壓、2型糖尿病和肥胖癥等疾病的潛在療法。”

Alnylam在新聞稿中指出，諾頓工廠的擴建將提高公司siRNA寡核苷酸藥物的臨床和商業供應，并將用于向美國以外地區供應藥物。這家制藥公司已經開始建設該項目，預計新的生產能力將于2027年底前在該工廠投入使用。

FDA“蓋章認可”，革命性升級版產業化路徑“可行性已驗證”

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Alnylam公司還在其公告中指出，FDA已將siRELIS（siRNA酶促連接合成）平臺納入其新興技術計劃。這意味著監管機構對這一創新制造方法的認可，并將加速 Alnylam 與全球衛生當局關于寡核苷酸藥物創新制造方法的對話。

Alnylam表示，SiRELIS平臺之所以獲得此項殊榮，是因為它成功地通過中試規模的實驗性藥物zilebesiran（用于降低高血壓患者發生重大心血管事件的風險）和nucresiran（用于治療轉甲狀腺素蛋白介導的淀粉樣變性（ATTR））驗證了平臺的可行性。

“寡核苷酸藥物的生產極其復雜，目前的生產技術難以滿足日益增長的需求。我們已成功應用了一種可重復、耗時更短的工藝，在提高產量的同時，還能保持最高的質量標準，”Alnylam首席技術運營和質量官Timothy Maines表示，“諾頓工廠的擴建為我們重新定義寡核苷酸生產的可能性提供了契機。”

業媒評價，Alnylam 通過 siRERIS 平臺向規模化生產的突破，不僅驗證了酶法合成的商業化潛力，更折射出小核酸產業在適應癥向慢病、腫瘤等大市場拓展時，對生產技術多元化、高效化的迫切需求。

不同產業化路徑，目前是并行互補發展關系

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從技術發展脈絡來看，固相合成作為小核酸生產的“基石技術”，長期占據主流地位。其核心優勢在于合成過程易自動化控制、短鏈寡核苷酸純度高，且技術成熟度高，能夠快速適配不同序列的小核酸藥物研發。

當然也有其短板之處，比如對環境和經濟的影響較大：化學合成1公斤20個核苷酸（nt）片段會產生約4000公斤廢物，僅純化過程就消耗約1000公斤乙腈。后續廢物處理（通常采用焚燒）會產生相當可觀的費用，根據地區法規和基礎設施的不同，每1000公斤化學廢物的處理費用通常在500至3000美元之間。化學廢物處理成本仍然是進一步降低合成成本的一大障礙。

鑒于化學方法的這些局限性，酶促合成方法因其反應環境為水相，且對有機溶劑的依賴性大幅降低，成為一種極具吸引力的兼有環境、安全、經濟效益的優化方案，是傳統化學合成的補充與升級。

目前，已有數家公司進入市場，將酶促DNA/RNA合成商業化（詳見下圖），并在高通量酶促合成方面取得了顯著進展。這些公司大多采用涉及TdT的策略，而少數公司則探索其他酶促方法。國內方面，暫知凱萊英（已申請相關專利）、兆維科技（業內報道曾提及）有不同程度酶促合成寡核苷酸技術布局，其他歡迎留言補充。

醫麥客分析指出，小核酸規模化生產的核心矛盾始終圍繞效率、成本、純度三大維度，而行業對解決方案的探索從未局限于單一技術路徑，目前已形成化學固相合成與酶法合成并行發展、優勢互補的技術格局。整體來看，當前產業界面臨的核心挑戰，已不再是“從無到有”地打通某種方法，而是如何在確定的路徑上持續進行工藝優化。

市場角度來看，2025年寡核苷酸合成將占酶促DNA合成市場59.3%的份額。這一領先地位得益于寡核苷酸合成在治療應用和需要精確短DNA序列的研究項目中的廣泛應用。而全球酶促DNA合成市場預計將從2025年的3.71億美元增長到2035年的約39.389億美元，總增長率962.0%，復合年增長率（CAGR）達26.7%。

備注：關于寡核苷酸酶促合成的深度解讀資料，請于蓋德視界公眾號對話框留言“酶促合成”，等候回復發送即可（公號后臺自動回復設置暫時無法觸發）。

參考來源：

[1] businesswire

[2] Biotechnology Advances

[3] Fierce Pharma

[4] Bio Journey

[5] 醫麥客

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策劃：May / 審核校對：Jeff

撰寫編輯：May / 封面圖來源：網絡

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