中線（NUT）癌臨床診療國際指南

伴睪丸核蛋白（NUT）基因重排的中線癌又稱NUT癌，是一種與NUT中線癌家族成員1 （NUTM1）基因（位于15號染色體長臂）重排相關(guān)，罕見且具有高度侵襲性的惡性腫瘤。

該病于1991年首次被報道，隨后報道的病例多見于頭頸部及縱隔等人體中線結(jié)構(gòu)，因此命名為中線癌。NUT癌也可發(fā)生在人體其他器官（如肺、膀胱、腎、胰腺、骨骼、鼻腔、腮腺、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)、軟組織等），因此WHO將中線癌更名為“NUT癌”。2004版的WHO分類標(biāo)準將NUT癌歸類為胸腺惡性腫瘤，但越來越多的非中線器官的NUT癌被報道后，2015年版WHO將NUT癌重新歸類為獨立實體“胸部NUT癌”。

近期，中國NUT癌研究協(xié)作組（ChARN），聯(lián)合國際肺癌研究協(xié)會（IASLC）罕見腫瘤專委會和國際NUT癌注冊中心（NMC Registry）召集了領(lǐng)域內(nèi)全球17個國家、141個單位以及174位來自亞洲、歐洲、非洲、北美洲、南美洲、大洋洲的專家通過搜集總結(jié)現(xiàn)有文獻證據(jù)，充分討論形成意見，共同編撰了首部《NUT癌臨床診療國際指南（V1.0）》，以幫助臨床深入了解及正確診斷這一疾病，并為其尋找有效的治療方案而共同努力。

本文將與諸位同道共同學(xué)習(xí)該部指南的要點內(nèi)容。如果您對本文內(nèi)容有其他補充或者建議，歡迎文末留言。

▲“NUT癌臨床診療國際指南”首頁截圖

1

發(fā)生率及流行病學(xué)

推薦一：雖然NUT癌也可發(fā)生在非中線器官中，但其最常原發(fā)于胸部及頭頸部。NUT癌常見于年輕人，男女發(fā)病率無明顯差異，但是因為較低的發(fā)病率，不推薦對NUT癌患者進行影像學(xué)篩查。（推薦級別：推薦）

2

致病機制

推薦二：NUT癌的細胞來源尚未明確，NUTM1融合基因是NUT癌主要致病機制。溴結(jié)構(gòu)域和末端外結(jié)構(gòu)域蛋白4（Bromodomain and Extraterminal Domain protein 4，BRD4）是NUTM1基因最常見的融合伴侶，盡管近年來已經(jīng)確定了更多的NUTM1融合伴侶（例如NSMCE2、BCORL1、MYXD1等），但這些新的融合伴侶對NUT癌發(fā)病機制的臨床相關(guān)性和下游機制仍未完全確定。由于

BRD4::NUTM1

BRD4::NUTM

3

診斷策略

本指南對于NUT癌的診斷策略推薦如下：

推薦三：NUT癌的原發(fā)部位并不局限于中線器官，胸腔和頭/頸部區(qū)域是NUT癌最常見的原發(fā)部位，但其臨床癥狀是非特異性的，主要與這些解剖位置快速生長的腫塊有關(guān)。因此，如果影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)頭頸、胸腔等中線區(qū)域有快速進展的腫塊，應(yīng)將NUT癌納入鑒別診斷，并及時通過組織活檢進一步明確。（推薦級別：推薦）

推薦四：根據(jù)原發(fā)腫瘤位置對NUT癌進行常見轉(zhuǎn)移部位的綜合影像學(xué)評估。胸部和腹部病變推薦使用增強CT檢查，而頭頸部病變則首選增強MRI檢查。對于可能從根治性手術(shù)中受益的非轉(zhuǎn)移或寡轉(zhuǎn)移NUT癌患者，推薦進行PET-CT檢查。（推薦等級：推薦）

推薦五：NUT癌是一種缺乏組織學(xué)特征的低分化上皮來源惡性腫瘤。建議通過NUT蛋白免疫組織化學(xué)（Immunohistochemistry，IHC）對低分化惡性腫瘤進行初步篩查，后續(xù)可使用熒光原位雜交（Fluorescence in situ hybridization，F(xiàn)ISH）或深度測序進行確認及檢測NUTM1融合變體。雖然NUT癌可能表現(xiàn)出一些特征性的組織學(xué)特征，例如局灶性突然角化，但這些發(fā)現(xiàn)是非特異性的，例如HPV相關(guān)的基底樣鱗狀細胞癌等其他低分化腫瘤也具有這一特點。

對于活檢后發(fā)現(xiàn)的低分化上皮惡性腫瘤，為了減少誤診風(fēng)險，建議將NUT蛋白IHC納入初始篩查，尤其是腫瘤位于胸部和頭頸部的患者。若NUT IHC陽性表達，條件允許的情況下建議進行深度測序（DNA±RNA）或FISH檢測進一步分析融合伴侶。（推薦等級：推薦）

下表總結(jié)了現(xiàn)有診斷方法的優(yōu)缺點：

▲NUTM1融合體現(xiàn)有診斷方法優(yōu)缺點

4

治療策略

本指南對于NUT癌的診療策略推薦如下：

推薦六：對于可切除的NUT癌患者，應(yīng)在保留原發(fā)部位關(guān)鍵功能的前提下盡可能進行根治性手術(shù)切除。根治性手術(shù)切除是延長NUT癌患者生存的獨立陽性預(yù)后因素。鑒于NUT癌診療的復(fù)雜性，建議通過多學(xué)科團隊（MDT）評估患者表現(xiàn)、手術(shù)時間點和方法等，以建立最佳手術(shù)決策。（推薦等級：推薦）

推薦七：放射治療可用于NUT癌患者的全部治療階段。對于體能狀態(tài)良好的不可切除的NUT癌患者，針對頭頸部或胸部原發(fā)病變可行同步放化療。在不同治療階段應(yīng)用放療，均可對患者預(yù)后產(chǎn)生積極影響。然而，目前還沒有針對NUT癌的標(biāo)準同步化療方案、放療劑量及放療靶區(qū)推薦。同步化療方案可參考相應(yīng)解剖部位的其他實體瘤的方案。強烈建議采用先進的放射治療技術(shù)來增加腫瘤劑量，同時最大限度地減少危及器官劑量。對于體能狀態(tài)良好的不可切除NUT癌患者，NUT癌患者在各個治療階段均可采用放療，放療劑量、靶區(qū)建議參考該區(qū)域其他腫瘤。（推薦等級：推薦）

推薦八：現(xiàn)有的化療方案為在NUT癌患者中的有效率均低于40%，且化療未能提高NUT癌患者的總生存。基于異環(huán)磷酰胺的化療方案在非轉(zhuǎn)移性NUT癌患者的客觀緩解率和無進展生存期方面顯示出一定優(yōu)勢，且現(xiàn)階段缺乏有效的全身治療方法，對于一般情況尚可的NUT癌患者可考慮接受含有異環(huán)磷酰胺的化療方案。（推薦等級：推薦）

推薦九：BET抑制劑單藥治療對NUT癌患者的療效低于30%，大多數(shù)患者的反應(yīng)持續(xù)時間僅為2至3個月，而且具有較高的胃腸道毒性和嚴重血小板減少癥的發(fā)生率。基于BET抑制劑較低的療效及較高的嚴重血小板減少的發(fā)生率，建議患者需接受BET抑制劑聯(lián)合治療。（推薦等級：推薦）

本指南同時對NUT癌的診療流程進行了推薦，見下圖：

▲NUT癌診療流程推薦

5

隨訪及預(yù)后

推薦十：原發(fā)腫瘤部位以及不同的NUTM1融合伴侶可能與NUT癌患者預(yù)后的差異行有關(guān)。根治性手術(shù)、放療、診斷時的非轉(zhuǎn)移性疾病和較低的初始乳酸脫氫酶（LDH）水平可能是NUT癌患者長期生存的陽性預(yù)測因子。因此，建議對條件允許的NUT癌患者進行根治性手術(shù)和放療，并進行包括LDH檢測在內(nèi)的常規(guī)臨床實驗室檢查。（推薦等級：推薦）

推薦十一：NUT患者的治療后隨訪應(yīng)至少每3至6個月進行一次胸部和/或腹部CT掃描，或根據(jù)癥狀更頻繁地對已知和可能的腫瘤位置區(qū)域進行掃描（推薦等級：推薦）

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未來方向

推薦十二：不可切除的NUT癌患者應(yīng)優(yōu)先進行藥物臨床試驗的篩選。（推薦等級：推薦）

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指南指出，NUT癌診療未來研究方向應(yīng)集中在提高診斷效率、明確治療策略和擴大技術(shù)平臺等方面，以實現(xiàn)全面精準診斷和精準治療。

在提高診斷效率方面，NUT癌診斷依賴于病理檢查，由于其罕見性和組織學(xué)異質(zhì)性通常會導(dǎo)致誤診或診斷不足。因此，提高病理學(xué)家和臨床醫(yī)生的認識至關(guān)重要。除了IHC和FISH檢測外，基于RNA的深度還可以驗證病理診斷并發(fā)現(xiàn)新的融合伴侶；隨診全基因組測序和轉(zhuǎn)錄組測序的綜合方法變得越來越普遍，這可能有助于更徹底地了解NUT癌的分子特征，有助于開發(fā)針對性的新型藥物，切實提高NUT癌患者的療效。

內(nèi)容來源：放療說

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介入小崔哥

崔偉醫(yī)學(xué)博士

廣東省人民醫(yī)院 微創(chuàng)介入科

• 擅長肺結(jié)節(jié)與肺癌、原發(fā)性肝癌和轉(zhuǎn)移性肝癌、梗阻性黃疸（膽管癌、胰腺癌等）、胃癌、結(jié)直腸癌、血管瘤、子宮肌瘤等良惡性腫瘤的微創(chuàng)介入（灌注化療、栓塞、消融、粒子、支架、濾器、輸液港等）與綜合治療（化療、靶向、免疫等）

• 微信公眾號“介入小崔哥”創(chuàng)立人

• 火爆全網(wǎng)的“腫瘤思維導(dǎo)圖”主編

• 榮獲2021、2022年度“年度好大夫”稱號

• 廣東省器官醫(yī)學(xué)與技術(shù)學(xué)會腫瘤精準醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會 常務(wù)委員

• 嶺南血管瘤血管畸形聯(lián)盟 常務(wù)理事

• 廣東省基層醫(yī)藥學(xué)會呼吸介入診療專委會 委員

• 《中華介入放射學(xué)電子雜志》 通訊編委

• 主持國家自然科學(xué)基金青年項目一項

• 榮獲廣東省醫(yī)學(xué)科技進步二等獎一項

• 曾多次受邀參加國內(nèi)外學(xué)術(shù)會議，在北美放射學(xué)年會（RSNA，專業(yè)領(lǐng)域top1）等會議進行口頭報告

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