從診斷困境到生育希望：2例SMA患者的中國實(shí)踐啟示！

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從精準(zhǔn)診療到全程管理的本土實(shí)踐與突破。

脊髓性肌萎縮癥（SMA）是由SMN1基因功能缺失導(dǎo)致的神經(jīng)系統(tǒng)罕見病。隨著疾病修飾治療的發(fā)展及基因篩查技術(shù)的進(jìn)步，SMA已從"無藥可治"轉(zhuǎn)向"可篩查、可治療、可管理"的慢性病階段。然而，在治療可及性改善的同時(shí)，如何應(yīng)對患者全生命周期中不斷涌現(xiàn)的新需求，如運(yùn)動(dòng)功能維持、并發(fā)癥管理、心理社會支持及生育規(guī)劃等，仍是臨床實(shí)踐中亟待探索的重要課題。

在此背景下，醫(yī)學(xué)界特邀山東大學(xué)附屬兒童醫(yī)院馬凱教授分享2例代表性病例，系統(tǒng)闡述了該病在精準(zhǔn)診斷、個(gè)體化治療、康復(fù)管理及生育指導(dǎo)等環(huán)節(jié)面臨的實(shí)際挑戰(zhàn)與應(yīng)對策略。本文將從真實(shí)世界角度，探討SMA全程管理中的關(guān)鍵問題與實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)。

SMA五年治療路，仍有多重山

馬凱教授指出，盡管國內(nèi)SMA的藥物治療已走過五年多歷程，但目前仍存在大量未滿足的治療需求。從多學(xué)科視角看，在運(yùn)動(dòng)功能優(yōu)化、系統(tǒng)性康復(fù)管理、營養(yǎng)平衡（包括營養(yǎng)不良與肥胖風(fēng)險(xiǎn)）、骨骼并發(fā)癥防治、心理健康支持、社會融入與就業(yè)指導(dǎo)，乃至婚配生育等全生命周期規(guī)劃方面，仍面臨顯著挑戰(zhàn)。其中，婚配生育問題因涉及遺傳咨詢、藥物安全性等多重因素，對患者而言尤為復(fù)雜。

康復(fù)管理是當(dāng)前臨床實(shí)踐中的關(guān)鍵短板。盡管康復(fù)訓(xùn)練與藥物治療具有同等重要性，但現(xiàn)實(shí)執(zhí)行情況堪憂。調(diào)查顯示，在接受DMT治療超過三個(gè)月的SMA患兒中，僅57.89%能堅(jiān)持定期專業(yè)康復(fù)訓(xùn)練，超過40%的患兒每周訓(xùn)練時(shí)間不足3小時(shí)。同時(shí)，關(guān)鍵訓(xùn)練項(xiàng)目覆蓋率低：僅34.87%的患兒規(guī)律進(jìn)行有氧訓(xùn)練，58.55%進(jìn)行關(guān)節(jié)拉伸訓(xùn)練。這種康復(fù)參與度與規(guī)范性的嚴(yán)重不足，可能限制藥物治療的潛在獲益，制約患兒長期生活質(zhì)量的提升。

談及患者長期生活目標(biāo)，馬凱教授認(rèn)為，幫助患者組建家庭、融入社會是醫(yī)療支持的重要方向。現(xiàn)有文獻(xiàn)表明，不同臨床分型的SMA 女性患者可以正常懷孕和生育[1-3]，且接受基因修正治療的女性也能夠成功妊娠[4]。然而，對于接受基因修正治療的男性患者是否具備正常生育能力，目前尚缺乏充分研究。

SMA用藥安全：

會影響男性患者生育能力嗎

馬凱教授分享了一例由山東大學(xué)附屬兒童醫(yī)院接診的成人患者。

• 基本信息：患者，男性，35歲。

• 病史：患者1歲6月后出現(xiàn)走路姿勢異常（呈鴨步），曾多處就醫(yī)、嘗試多種治療方案，病情仍進(jìn)展；26歲確診3型 SMA，3 年后（29 歲）喪失行走能力；2021年10月利司撲蘭有藥后來診，就診時(shí)坐輪椅。

• 查體：雙上肢肌力Ⅲ級，雙下肢肌力Ⅱ級；雙側(cè)膝關(guān)節(jié)、踝關(guān)節(jié)略有攣縮，膝腱反射無法引出；無隱睪。

在基因診斷方面，馬凱教授指出，該患者初期的檢測僅提示SMN1基因存在單拷貝雜合缺失及c.683T>A點(diǎn)突變，但未能明確該突變位于SMN1或SMN2基因。后續(xù)采用長片段擴(kuò)增測序進(jìn)行精細(xì)檢測，最終確認(rèn)點(diǎn)突變位于SMN1基因，從而明確診斷為5q-SMA。這印證了對于SMN1拷貝數(shù)為1的患者，需通過特定技術(shù)明確微小變異的來源，才能確診并指導(dǎo)靶向治療。

2021年6月，利司撲蘭口服溶液在中國獲批上市；患者于同年10月在我院獲得處方并開始治療，成為山東省首批使用者。藥物治療顯著改善了患者的生活質(zhì)量。用藥前，患者因身體功能衰退而“不想動(dòng)，抵觸社交”；用藥后，變得“喜歡主動(dòng)活動(dòng)身體，心情也好了很多，工作燃起了激情”。在規(guī)律服用利司撲蘭31個(gè)月后（37歲時(shí)），因有生育計(jì)劃，并參考藥物說明書中關(guān)于男性患者可暫停用藥的建議，患者決定停藥備孕。其配偶（30歲）經(jīng)基因檢測確認(rèn)SMN1拷貝數(shù)正常。停藥約4個(gè)月后，配偶自然受孕。患者自述停藥期間感到疲勞、活動(dòng)意愿下降，但在確認(rèn)配偶懷孕后恢復(fù)用藥，不適感隨即減輕，運(yùn)動(dòng)意愿恢復(fù)。

2024年7月，患者配偶足月分娩一名健康男嬰。該嬰兒運(yùn)動(dòng)發(fā)育全程正常，如期實(shí)現(xiàn)2月抬頭、3月翻身、6月獨(dú)坐、周歲行走等。后續(xù)的基因檢測證實(shí)，嬰兒為SMN1外顯子7單拷貝攜帶者（遺傳自父親的缺失等位基因，未遺傳父源的c.683T>A點(diǎn)突變），因此表型健康，不會發(fā)病。這一健康子代的誕生，不僅為這個(gè)家庭帶來了喜悅，也為廣大SMA患者群體帶來了希望與信心。

針對利司撲蘭與男性生育能力這一臨床關(guān)注點(diǎn)，馬凱教授結(jié)合本例及文獻(xiàn)指出，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)曾提示SMN蛋白缺乏可能損害雄性生育能力，而SMN2剪接修飾劑（如利司撲蘭）對精子生成的影響是可逆的[5-8]。本例患者遵循說明書建議，停藥4個(gè)月后成功使配偶受孕。此外，此前國外亦有3例男性SMA患者在持續(xù)服用利司撲蘭期間使配偶成功懷孕并誕下健康嬰兒[9]。

綜合這4例真實(shí)世界案例可推論，利司撲蘭治療對男性SMA患者的生育能力影響有限。其通過提升全身（包括睪丸）SMN蛋白表達(dá)所帶來的潛在益處，可能大于其對精子生成的輕微、可逆性影響[10]。這對于期望融入社會、組建家庭的SMA患者群體而言，是一個(gè)非常重要的積極信息。本病例完整展示了3型SMA患者從診斷延遲、藥物可及性受限，到接受有效治療后生活質(zhì)量改善、社會功能恢復(fù)，乃至成功生育健康后代的全程，為探索SMA疾病修正治療與患者生育管理提供了寶貴的中國本土實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)。

SMA診斷難題：

為何基因結(jié)果與臨床判斷“對不上”

馬凱教授接著分享了另一例具有特殊教學(xué)意義的SMA病例。患者為一名5月齡女嬰，因“四肢無力3月余，不能抬頭、翻身”就診。其呼吸與吞咽功能尚正常，無明確相關(guān)家族史。體格檢查顯示，患兒自發(fā)運(yùn)動(dòng)減少，雙上肢肌力Ⅲ級，雙下肢肌力Ⅱ級，全身肌張力減低，肱二頭肌、肱三頭肌、膝腱及踝反射均未引出。結(jié)合肌電圖提示的廣泛神經(jīng)源性損害，臨床高度懷疑SMA。

然而，初步基因檢測結(jié)果卻帶來診斷困惑：患兒SMN1基因表現(xiàn)為外顯子7-8雜合缺失（拷貝數(shù)為1），但作為重要表型修飾因子的SMN2基因，其外顯子7-8拷貝數(shù)也僅為1。這一結(jié)果與常規(guī)認(rèn)知存在明顯矛盾。根據(jù)診療共識，SMN1單拷貝需進(jìn)一步排查是否攜帶微小致病突變；同時(shí)，SMN2拷貝數(shù)僅為1的患兒通常難以存活或表現(xiàn)為極重型，但該患兒臨床表現(xiàn)相對較輕，提示其SMN1基因可能攜帶一個(gè)功能未完全喪失的突變。

后續(xù)通過長片段PCR等精細(xì)檢測，最終在SMN1基因第4內(nèi)含子區(qū)發(fā)現(xiàn)了c.628-3T>G剪切位點(diǎn)突變。該突變導(dǎo)致部分異常剪接，但仍能產(chǎn)生少量功能正常的SMN蛋白，這解釋了患兒相對較輕的表型并能存活的原因。基于明確診斷，患兒在8月齡時(shí)開始接受利司撲蘭治療。

治療前，患兒CHOP INTEND評分僅為8分，而用藥后運(yùn)動(dòng)功能改善顯著：治療3個(gè)月評分升至26分，出現(xiàn)頭控與抓握改善；治療10個(gè)月時(shí)評分達(dá)43分，并可獨(dú)坐2分鐘。這一效果超出了團(tuán)隊(duì)最初的預(yù)期。此案例表明，即使對于SMN2拷貝數(shù)僅為1的患兒，利司撲蘭仍能帶來顯著的運(yùn)動(dòng)功能獲益，提示藥物療效可能與SMN2拷貝數(shù)的關(guān)聯(lián)并非絕對線性，即便小幅度提升SMN蛋白水平也可能產(chǎn)生重要的臨床改善。

馬凱教授表示，此病例深化了對SMA基因型與表型復(fù)雜關(guān)系的理解，展示了精準(zhǔn)基因診斷對指導(dǎo)治療決策的重要性，同時(shí)也為SMN2單拷貝這類預(yù)后極差患兒的治療提供了寶貴的真實(shí)世界經(jīng)驗(yàn)與希望。

小結(jié)

總結(jié)而言，利司撲蘭通過全身分布的特性有效提升包括睪丸在內(nèi)的SMN蛋白表達(dá)，現(xiàn)有真實(shí)世界病例表明其對成年男性患者的生育能力影響有限且具可逆性；同時(shí)該藥物對SMN2單拷貝的重癥患兒仍能產(chǎn)生顯著療效，提示療效與SMN2拷貝數(shù)可能非簡單線性關(guān)系。這些發(fā)現(xiàn)不僅為不同臨床場景的治療選擇提供了依據(jù)，也凸顯了建立系統(tǒng)化、可落地的全程管理方案在SMA臨床實(shí)踐中的重要性與迫切性。

調(diào)研問題

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