助力清除皮膚上的“牛皮癬”，這些新策略正讓治療迎來新希望

編者按：銀屑病又稱“牛皮癬”，是一種常見的慢性炎癥性皮膚病，全球有數百萬人受此困擾。其頑固的復發特性往往對患者的外貌、自信和生活質量造成長期影響。經過學術與產業界的不懈努力，已有多款藥物獲批上市用于銀屑病的對癥治療。作為全球醫藥創新的賦能者，藥明康德有幸見證了這一領域的治療突破為患者帶來的改變，并長期依托“一體化、端到端”的CRDMO賦能平臺，助力全球合作伙伴，推進包括銀屑病在內的各類疾病的創新療法開發，加速造福病患。

銀屑病的早期認識

兩千多年前，羅馬學者奧雷利烏斯·科內利烏斯·塞爾蘇斯（Aurelius Cornelius Celsus）在著作中描述了一類名為“第二型膿皰瘡”的病癥，患者會產生皮膚脫屑、周期性復發等特征。回顧來看，這是對銀屑病較為準確的早期描述之一。

但在隨后很長的時間中，科學家始終未能揭開這一疾病的面紗。而真正到醫學界弄清銀屑病的本質，已經來到十九世紀。研究者先后提出了“棘層增厚”和“角化不全”等關鍵組織學概念，從顯微層面揭示了銀屑病皮損的病理特征，使疾病的生物學機制逐漸清晰。

進入20世紀，銀屑病治療迎來真正的轉折。1925年，皮膚學家威廉·格克曼（William Goeckerman）提出以光敏劑預處理聯合紫外線照射的治療策略，并發現煤焦油可顯著增強療效，這一發現奠定了現代光療的基礎。發展至今，窄譜UVB（311–313nm）已成為泛發性銀屑病的標準治療方案，甲氧沙林聯合長波紫外線的光化學療法也被廣泛應用于臨床。

圖片來源：123RF

20世紀50年代，銀屑病一度被視為表皮異常反應性疾病。在這一認識背景下，局部糖皮質激素被引入臨床，標志著外用藥物治療時代的開啟。隨后二十余年間，通過不斷的結構優化，多種高效外用激素相繼問世，如fluocortolone、倍他米松和曲安奈德，使銀屑病的局部治療手段日益成熟。

此后，研究者進一步發現銀屑病皮損中角質形成細胞的有絲分裂明顯加快，由此提出“角質形成細胞過度增殖”假說，并將甲氨蝶呤等抗有絲分裂藥物引入系統治療。盡管這一理論無法完全解釋疾病的復雜病理過程，卻首次為銀屑病的全身性治療提供了科學依據。

進入上世紀80年代，維生素D類似物被證實能夠抑制角質形成細胞增殖并促進其分化，成為兼具療效與安全性的外用治療選擇。

免疫療法助力治療

隨著20世紀末病理研究的深入，銀屑病的研究重心開始由表皮異常轉向免疫學機制。研究者在銀屑病皮損中觀察到大量淋巴細胞浸潤。而特異性靶向活化淋巴細胞的藥物在臨床試驗中不僅顯著改善皮損，還伴隨T淋巴細胞水平下降。這些結果確立了淋巴細胞在疾病發生中的核心驅動地位，也推動治療邁入免疫干預時代。

圍繞T細胞的早期免疫治療由此展開。2003年，LFA-3/IgG1融合蛋白alefacept成為首個獲得美國FDA批準的銀屑病生物制品，它通過阻斷T細胞共刺激信號并誘導其凋亡發揮抗炎作用。不過，該藥物總體療效有限，難以滿足臨床對深度緩解的需求。

隨后，科研人員持續優化T細胞靶向策略，多個關鍵炎癥通路也逐漸浮出水面。研究發現，TNF-α、IL-12/23以及IL-17等細胞因子在維持慢性炎癥中發揮主導作用，其異常激活可驅動角質形成細胞過度增殖并破壞皮膚屏障。針對這些通路的生物制品相繼問世，極大改變了銀屑病的治療格局。

圖片來源：123RF

其中，TNF-α抑制劑率先登場。Enbrel（etanercept，依那西普）于2004年獲批用于斑塊狀銀屑病，在12周治療后約50%的患者達到PASI 75（代表銀屑病面積與嚴重程度指數改善至少75%）。隨后，Humira（adalimumab，阿達木單抗）和Remicade（infliximab，英夫利西單抗）相繼上市，其中后者在3期臨床研究中，第10周的PASI 75應答率達到80%，起效迅速、療效顯著。此外，Cimzia（certolizumabpegol，培塞利珠單抗）也進一步豐富了TNF-α通路的治療選擇。

TNF-α抑制劑顯著改善了癥狀，但皮損的長期清除仍具挑戰。而針對輔助T細胞17（Th17）免疫軸的發現，促使治療焦點轉向了白介素（IL）相關分子，例如IL-12/23及IL-23通路。2009年獲批的Stelara（ustekinumab，烏司奴單抗）通過靶向IL-12/23相關亞基，同時抑制Th1與Th17信號，在臨床試驗中其PASI 75應答率超過60%，療效可維持至第28周。今年4月，另一款IL-12/IL-23雙靶點抗體——愛達羅（依若奇單抗）亦獲批用于中重度斑塊狀銀屑病。

此外，靶向IL-23 p19亞基的抗體相繼問世，包括Tremfya（guselkumab，古塞奇尤單抗）、Skyrizi（risankizumab，利生奇珠單抗）和Ilumya（tildrakizumab，替瑞奇珠單抗）。

研究者還進一步將目光投向了炎癥反應的下游放大器——IL-17。IL-17A和IL-17F是驅動角質形成細胞增殖和炎癥擴增的關鍵因子。自2015年Cosentyx（secukinumab，司庫奇尤單抗）獲批以來，IL-17抑制劑迅速成為銀屑病治療的重要支柱。隨后，Taltz（ixekizumab，依奇珠單抗）、Siliq（brodalumab，布羅利尤單抗）、Bimzelx（bimekizumab，比奇珠單抗）、Efleira（netakimab）、安達靜（夫那奇珠單抗）、金立希（賽立奇單抗）等藥物相繼問世。以比奇珠單抗為例，其可同時阻斷IL-17A/F信號，長期隨訪顯示，近半數患者在四年后仍維持皮損完全清除。

此外，IL-36通路被證實與泛發性膿皰型銀屑病（GPP）密切相關。IL-36受體（IL-36R）拮抗劑Spevigo（spesolimab，佩索利單抗）在GPP中展現出突破性療效，可將發作風險降低84%，并維持長達48周。目前，該藥物已獲批用于減少12歲及以上青少年及成人的GPP發作，為這一罕見亞型提供了全新的治療路徑。

精準鎖定免疫信號的上游

在直接靶向TNF-α、IL-23或IL-17等免疫介質取得突破的同時，研究者也在嘗試通過干預免疫信號的上游通路來調控銀屑病的發生與發展。與此同時，生物制品在保存條件、給藥方式及患者依從性方面的局限，也推動了小分子口服藥物的研發。

PDE4抑制劑Otezla（apremilast，阿普米司特）就是這一策略的代表。2014年，阿普米司特獲批用于中重度銀屑病及活動性銀屑病關節炎治療。該藥通過抑制磷酸二酯酶4（PDE4），下調TNF-α、IL-23等多種關鍵促炎因子的表達，從而發揮抗炎作用。臨床試驗顯示，每日兩次用藥至第16周時，其PASI 75應答率為29%–41%，其口服給藥方式及良好的安全性為患者提供了更加便捷、耐受性更佳的長期治療選擇。

圖片來源：123RF

除PDE4外，芳香烴受體（AhR）也逐漸成為銀屑病研究的重要靶點。AhR是一類可被多種配體激活的轉錄因子，參與皮膚屏障維持和炎癥調控。在銀屑病患者中，AhR異常激活與疾病進展密切相關，外源性刺激引發的毒理反應可破壞其生理功能，導致屏障受損并誘發炎癥級聯反應。研究發現，適度激活AhR反而有助于緩解病情，早期煤焦油療法正是通過這一機制發揮作用。近年來，隨著新型AhR激動劑如欣比克（本維莫德）的獲批，AhR靶向治療得以以更安全、可控的方式走向臨床。

另一條備受關注的上游通路是酪氨酸激酶2（TYK2）。TYK2參與IL-12、IL-23以及干擾素受體的信號轉導，在銀屑病免疫網絡中處于關鍵樞紐位置。Sotyktu（deucravacitinib，氘可來昔替尼）是一款口服選擇性別構TYK2抑制劑，于2022年獲得FDA批準，用于治療中重度斑塊狀銀屑病成人患者。

一體化平臺助力銀屑病療法研發

從最初以緩解癥狀為目的的外用藥物，到系統治療的逐步建立，再到近十余年精準靶向療法的涌現，銀屑病的治療版圖正在被迅速重塑。盡管在短期內，“徹底治愈”仍是尚未抵達的終點，但對于越來越多的患者而言，銀屑病已不再意味著終身失控，患者能夠實現皮損清零、長期穩定乃至回歸正常生活。

僅在過去25年間，全球監管機構便批準了至少20款創新療法，幫助無數銀屑病患者改善癥狀、提高生活質量。作為一體化賦能平臺，藥明康德很榮幸能為一些獲批/在研療法提供賦能、助力合作伙伴的這些創新療法來到全球患者身邊。例如，藥明康德生物學平臺的自身免疫性疾病和炎癥性疾病平臺，提供了一系列與銀屑病、關節炎、神經系統疾病、呼吸系統疾病、皮膚病、胃腸道疾病和局部炎癥相關的炎癥臨床前模型，為各類自身免疫性疾病新藥研發提供了堅實支持。

面向未來，隨著免疫機制理解的持續深化與技術創新的不斷涌現，銀屑病治療有望迎來新的突破。藥明康德將繼續秉承“讓天下沒有難做的藥，難治的病”的愿景，助力合作伙伴加速更多好藥新藥問世。

參考資料：

[1] Griffiths, Christopher E M et al. “Psoriasis.” Lancet (London, England) vol. 397,10281 (2021): 1301-1315. doi:10.1016/S0140-6736(20)32549-6

[2] Armstrong, April W, and Charlotte Read. “Pathophysiology, Clinical Presentation, and Treatment of Psoriasis: A Review.” JAMA vol. 323,19 (2020): 1945-1960. doi:10.1001/jama.2020.4006

[3] Stokar E, Goldenberg G. The History of Psoriasis. Psoriasis Forum. 2018;20a(4):152-156. doi:10.1177/247553031420a00407

[4] Reid, Claire, and Christopher EM Griffiths. "Psoriasis and treatment: past, present and future aspects." Acta dermato-venereologica 100.3 (2020): 69-79.

[5] Raharja, Antony, Satveer K. Mahil, and Jonathan N. Barker. "Psoriasis: a brief overview." Clinical Medicine 21.3 (2021): 170-173.

歡迎轉發到朋友圈，謝絕轉載到其他平臺。如有開設白名單需求，請在“學術經緯”公眾號主頁回復“轉載”獲取轉載須知。其他合作需求，請聯系wuxi_media@wuxiapptec.com。

免責聲明：本文僅作信息交流之目的，文中觀點不代表藥明康德立場，亦不代表藥明康德支持或反對文中觀點。本文也不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導，請前往正規醫院就診。