Mol Psychiatry：笑氣能快速緩解抑郁？華盛頓大學Charles R. Conway團隊揭示一氧化二氮抗抑郁神經機制

抑郁癥治療常起效慢、效果有限，尤其對難治性患者。氯胺酮的出現推動了快速抗抑郁藥物的研究。一氧化二氮（N?O，俗稱“笑氣”）作為一種已有百年臨床使用歷史的吸入性氣體，近年被發現也能快速緩解抑郁癥狀，但其作用機制、療效持續時間及長期安全性尚不清楚。

基于此，2025年12月29日，華盛頓大學Charles R. Conway研究團隊在Molecular Psychiatry雜志發表了“Rapid antidepressant potential of nitrous oxide: current state and major questions”揭示了一氧化二氮的快速抗抑郁潛力：現狀與關鍵問題。

目前，關于N?O如何產生精神活性和抗抑郁作用的細胞與神經環路機制研究還處于早期階段。初步證據表明，它可能部分通過與氯胺酮相似的下游通路起效，但也有其獨特的作用方式。人腦影像研究已開始揭示N?O對情緒相關腦回路的急性及持續影響，這些變化可能與其抗抑郁效果有關。本文綜述了N?O在臨床和基礎研究中的最新進展并指出一些關鍵未解問題。文章還探討了未來的研究方向以及將N?O用于精神疾病治療所面臨的潛在挑戰。

圖一 TRMD患者內側邊緣系統功能連接增強

目前關于N?O對大腦網絡的影響尤其是藥效結束后仍持續的作用，研究還比較有限。

在健康人中，吸入35%–50% N?O約1小時后，fMRI顯示多個腦網絡內部連接減弱，但不同網絡之間連接增強。例如，默認模式網絡、額頂葉網絡等與情緒和注意力相關的區域出現明顯變化。有趣的是，這些急性效應與氯胺酮和LSD類似，盡管三者作用機制不同。更重要的是，這些變化并非短暫：有研究發現，N?O引起的腦網絡連接改變可持續至少24小時。比如，視覺皮層與其他注意或默認網絡之間的連接在用藥后2小時和24小時仍持續增強。

在抑郁癥患者中，情況有所不同。一項研究發現，對N?O有抗抑郁反應的患者，在用藥后2小時，膝下前扣帶回與楔前葉之間的連接減弱；而無反應者或健康人則表現為其他區域連接下降。另一項研究顯示，在難治性抑郁癥患者中，N?O在24小時內逐步降低多個情緒相關腦區的連接強度；但在健康人中，相同區域的連接反而增強，這種“狀態依賴性”效應也見于氯胺酮研究。

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EEG研究也支持N?O能影響大腦活動：用藥后24小時，患者腦電連接增強，α波功率上升且與癥狀改善相關。

總的來說，N?O不僅能快速起效，其對腦網絡的影響可持續一天以上，并且在抑郁癥患者和健康人中表現出相反的連接變化模式。這提示其抗抑郁作用可能與調節異常活躍的情緒網絡有關。

圖二 N?O在海馬與內側前額葉皮層的作用機制

N?O和氯胺酮雖然都是NMDA受體拮抗劑，但作用方式不同：氯胺酮只在受體通道開放時起效，而N?O無論通道是否開放都能抑制它。因此，兩者對神經信號的影響也存在差異。

除了NMDA受體，N?O還能輕微抑制AMPA受體、增強GABA?受體功能（可能帶來抗焦慮效果）并抑制特定T型鈣通道（Cav3.2）。這些作用可能共同抑制外側韁核的異常放電（該腦區與負性情緒相關，其過度活躍與抑郁樣行為有關）。

N?O還能激活阿片受體（尤其是κ型）、α-腎上腺素受體、TREK-1鉀通道，并影響多種神經遞質系統。這些機制可能協同促成其快速抗抑郁效應。

在動物研究中，N?O能迅速激活內側前額葉皮層的第5層錐體神經元，逆轉慢性應激引起的神經活動低下從而產生抗抑郁樣行為。有趣的是，這一過程主要通過抑制SK2鉀通道實現，而非直接依賴NMDA受體阻斷，挑戰了“NMDA受體抑制是抗抑郁核心”的傳統觀點。

N?O還能快速上調BDNF、cFos、Arc等基因表達，激活mTOR、TrkB、MAPK等信號通路：這些也見于氯胺酮，但時間進程和依賴機制有所不同。例如，氯胺酮的突觸增強需要AMPA受體激活，而N?O則不需要。

腦電研究顯示，N?O給藥期間γ波增強，停藥后θ波上升；而氯胺酮則持續增強γ振蕩和神經活動。此外，N?O在體內代謝快、無活性殘留，作用更短暫。

總的來說，N?O與氯胺酮在部分下游通路（如BDNF-TrkB、mTOR）上重疊，但上游機制和環路效應存在關鍵差異。這些區別可能解釋為何兩者都能快速抗抑郁，卻有不同的副作用和成癮潛力。目前，N?O在獎賞通路中的長期影響仍不清楚，需進一步研究。

總結

N?O可能是一種起效快、使用方便的新型抗抑郁治療手段。目前初步研究顯示它對難治性抑郁癥有效，但尚不清楚療效能持續多久、長期使用是否安全、適合哪些患者。厘清這些問題，有助于為抑郁癥患者提供一種新的快速干預選擇，尤其對現有藥物無效的人群具有重要價值。

文章來源

https://doi.org/10.1038/s41380-025-03439-6

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