骨改良藥物用于惡性腫瘤骨轉移治療的安全性共識（2024版）

引中國醫師協會腫瘤醫師分會乳腺癌學組, 中國抗癌協會國際醫療交流分會. 骨改良藥物用于惡性腫瘤骨轉移治療的安全性共識（2024版）[J]. 中華腫瘤雜志, 2024, 46(7):637-645. DOI:10.3760/cma.j.cn112152-20240111-00022 .

摘 要

骨改良藥物是一類緩解因骨轉移引起的疼痛、病理性骨折、脊髓壓迫、高鈣血癥等一系列骨相關事件藥物的總稱，目前包括雙膦酸鹽和RANKL抑制劑。由于骨改良藥物廣泛應用，其藥物的不良反應逐漸增多，并影響患者的生活質量。中國醫師協會腫瘤醫師分會乳腺癌學組和中國抗癌協會國際醫療交流分會組織相關專家，基于循證醫學證據，聚焦晚期惡性腫瘤骨轉移的治療，探討骨改良藥物不良反應的管理并形成共識。共識在我國2021年版的《骨改良藥物安全性管理專家共識》基礎上增加了骨改良藥物相關頜骨壞死的定義，補充了更多骨改良藥物不良反應的文獻報道，總結了近年臨床醫師在實踐中對不良反應處理的診療經驗，最終經過專家組成員深入探討提出合理建議，以指導臨床醫師對骨改良藥物的安全性管理。

【關鍵詞】惡性腫瘤；骨轉移；骨改良藥物；不良反應；專家共識

骨轉移又稱為轉移性骨病，是某些原發于骨組織以外的惡性腫瘤經血行轉移至骨組織引起的以骨損害、疼痛為主要表現的疾病。80%以上的骨轉移瘤來源于乳腺癌、前列腺癌、肺癌、甲狀腺癌和腎癌。骨相關事件（skeletal related events，SREs）是骨轉移常見的并發癥，SREs主要包括病理性骨折（尤其是椎體壓縮或變形）、脊髓壓迫、骨放療（因骨痛或防治病理性骨折或脊髓壓迫）、骨轉移病灶進展及高鈣血癥。

骨改良藥物是一類旨在緩解因骨轉移引起的SREs藥物的總稱，目前主要包括雙膦酸鹽類藥物和RANKL抑制劑。雙膦酸鹽類藥物目前已發展至第三代，第三代雙膦酸鹽延長了側鏈，藥物活性進一步增強，如加入飽和羥鏈的伊班膦酸鈉、環狀結構的唑來膦酸和環庚胺衍生的因卡膦酸二鈉。RANKL抑制劑包括地舒單抗（IgG2單克隆抗體）和納魯索拜單抗（IgG4單克隆抗體），為一種全人源化單克隆抗體，通過阻斷RANKL與破骨細胞前體細胞、破骨細胞、破骨細胞樣巨細胞等細胞的膜上受體RANK結合，抑制RANKL-RANK信號通路介導的上述細胞分化成熟與功能活性。骨改良藥物可抑制破骨細胞介導的骨吸收作用，減少骨丟失，提高骨密度，進而減少骨轉移引起的SREs發生。其中，唑來膦酸對腫瘤細胞和破骨細胞均有促進凋亡、抑制增殖的作用。已有證據表明，唑來膦酸可為早期乳腺癌患者帶來生存獲益。隨著骨改良藥物的廣泛應用，一些患者逐漸出現了藥物不良反應，主要包括頜骨壞死、低鈣血癥、流感樣癥狀和腎不良反應等，有時可嚴重影響患者的生活質量。

隨著抗腫瘤全身治療藥物的發展，晚期腫瘤患者的生存時間得以延長，骨改良藥物長期使用導致不良反應發生率有所上升，正確認識和處理骨改良藥物的不良反應至關重要。中國醫師協會腫瘤醫師分會乳腺癌學組和中國抗癌協會國際醫療交流分會組織了國內腫瘤領域、口腔領域、腎內科領域的專家，在2021版《骨改良藥物安全性管理專家共識》基礎上進行更新，旨在為臨床醫師提供切實可行的針對骨改良藥物不良反應的預防及診療措施。

一

藥物性頜骨壞死

（一）頜骨壞死發生率與危險因素

藥物相關性頜骨壞死是一種因治療全身其他疾病使用抗骨吸收藥物、抗血管生成藥物或類固醇類藥物所致的頜骨代謝紊亂及骨壞死類疾病，是較嚴重的并發癥，發生率為1%～9%；臨床表現主要為局部紅腫、疼痛、瘺管形成、頜骨壞死，甚至病理性骨折。骨改良藥物相關的頜骨壞死目前定義為：（1）正在或曾經接受過抗骨吸收藥物治療；（2）死骨暴露或可經竇道探及死骨，且傷口不愈合超過8周；（3）無頜骨放射治療史，或頜骨轉移性腫瘤疾病。

一項中國乳腺癌骨轉移患者長期使用（中位用藥時間為36個月）雙膦酸鹽的研究中，頜骨壞死的發生率僅為0.6%，且均發生在用藥2年以后。既往Ⅲ期研究顯示，接受地舒單抗或唑來膦酸治療的乳腺癌骨轉移和前列腺骨轉移患者中，地舒單抗較唑來膦酸延長了SREs的發生，地舒單抗組總體頜骨壞死發生率為1.9%，唑來膦酸組為1.2%。乳腺癌患者中，地舒單抗組和唑來膦酸組頜骨壞死發生率分別為1.7%和1.2%，前列腺癌患者兩組頜骨壞死發生率分別為2.1%和1.2%。該研究在后續開放標簽試驗中選擇繼續地舒單抗治療2年的667例乳腺癌，D/D組（地舒單抗序貫地舒單抗組）和Z/D組（唑來膦酸序貫地舒單抗組）患者的頜骨壞死發生率分別為6.3%和5.4%；281例前列腺癌患者中，D/D組和Z/D組的頜骨壞死發生率分別為8.2%和5.9%。研究顯示，在不包括乳腺癌及前列腺癌的其他骨轉移實體瘤中，接受地舒單抗和唑來膦酸治療的頜骨壞死發生率分別為1.1%和1.3%。另一項雙膦酸鹽用于乳腺癌輔助治療Ⅲ期臨床研究中，接受伊班膦酸治療的患者藥物性頜骨壞死的發生率為0.77%。2020年來自中國人群長期使用唑來膦酸的一項安全性研究中，長期（＞24個月）使用唑來膦酸并不會增加乳腺癌骨轉移患者頜骨壞死的發生率。

藥物性頜骨壞死多發生于下頜骨（約2/3以上），約1/4發生于上頜骨，也可上下頜骨同時累及。一般上頜骨壞死的病變會更嚴重。藥物性頜骨壞死的危險因素很多，可分為全身和局部因素。全身因素包括惡性腫瘤、放化療、大劑量長療程使用雙膦酸鹽類藥物、類固醇激素的使用、抗血管生成藥物使用、合并糖尿病、肥胖、嗜煙酗酒、營養狀況差及免疫功能障礙等；局部因素有牙科手術史（拔牙等牙槽創傷）、口腔炎癥、感染、口腔衛生不良等。對腫瘤患者而言，由于使用抗骨吸收藥物的劑量較高，常聯合化療、抗血管生成藥物的治療，多合并免疫功能障礙或營養不良等情況，因此在骨改良藥物治療期間，腫瘤患者為發生頜骨壞死的高危人群。

（二）頜骨壞死臨床表現與診斷

頜骨壞死的臨床分期、臨床表現、診斷依據和治療建議見表1。

（三）頜骨壞死的管理

腫瘤科與口腔科應形成多學科團隊，共同管理骨改良藥物相關頜骨壞死風險的腫瘤患者。

1.腫瘤相關治療前口腔評估及治療：（1）患者的健康宣教：告知患者應用骨改良藥物可能引起的相關風險，進行口腔衛生指導，營養指導，并在用藥后盡可能減少有創牙科操作。（2）全面口腔檢查：評估患者牙體/牙周狀態，包括一些必要的影像學檢查。（3）完成口腔治療：評估發現存在牙體/牙周感染性疾病的患者，最好推遲開始應用骨改良藥物的時間，并控制口腔內感染性疾病。有創性方式治療口腔疾病的患者，需要待組織愈合后（4～6周）再開始用藥。采用非創傷性手段治療口腔疾病的患者，如果治療效果確切，則不必要推遲患者開始用藥的時間。

2.腫瘤相關治療中頜骨壞死預防措施：（1）制定并實施牙科護理計劃，患者應每4～6個月進行全面的口腔健康評估。（2）多學科團隊成員應盡早處理藥物相關性頜骨壞死的風險因素，包括口腔健康狀況差、有創性牙槽外科手術、不合適義齒、控制不佳的糖尿病和吸煙。（3）患者口腔衛生維護。

3.腫瘤相關治療中口腔治療措施建議：（1）控制牙源性感染的牙體治療是必需的，如牙體充填和根管治療，可以避免牙源性感染的加重。（2）應用骨改良藥物的惡性腫瘤患者應每4個月進行牙周治療，去除菌斑和牙石，改善患者口腔衛生條件。（3）牙體、牙周感染嚴重而無創治療無法治愈，應進行有創性治療（牙槽外科操作）。而以往認為在此類患者進行口腔有創性操作可能引起藥物相關性頜骨壞死的發生，而近年來有學者報道，應用翻瓣聯合骨管拔牙技術和自體血小板凝集物、口腔生物膜輔助拔牙創面愈合，可取得良好效果。（4）種植修復等治療對頜骨創傷較大，應嚴格避免。

共識意見 1

藥物性頜骨壞死是骨改良藥物相對嚴重的并發癥，但發生率較低且可以預防。采用合理的預防措施，可降低藥物性頜骨壞死的風險，一旦發生了頜骨壞死應進行規范治療。

二

低鈣血癥

1.低鈣血癥的發生率：一項納入835例應用骨改良藥物患者的回顧性研究顯示，低鈣血癥的發生率約為25%。另一項181例中國乳腺癌骨轉移患者的回顧性研究中，長期（中位用藥時間為36個月）應用雙膦酸鹽，低鈣血癥的發生率為16%，多數患者低鈣血癥發生在用藥2年以后。既往實體瘤骨轉移的Meta分析（納入了3項國際Ⅲ期臨床試驗）顯示，2 841例接受地舒單抗治療和2 836例接受唑來膦酸治療的患者中，≥2級低鈣血癥的發生率地舒單抗組為12.4%，唑來膦酸組為5.3%。另有4項隨機對照研究薈萃分析，共納入7 201例腫瘤患者，地舒單抗和唑來膦酸的低鈣血癥發生率分別為9.9%和5.8%。關于雙膦酸鹽治療乳腺癌患者的不良反應Meta分析顯示，接受伊班膦酸治療的患者，低鈣血癥的發生率為2%。臨床上治療實體瘤骨轉移引起的高鈣血癥時，可能會導致低鈣血癥的發生，這種低鈣血癥在中國人群的發生率比較低，因此容易被臨床醫師忽視。

2.低鈣血癥的臨床表現與診斷：大部分輕度低鈣血癥的患者可無明顯臨床表現，但通過實驗室檢查可明確診斷。目前，臨床上常將血清總鈣＜2.12 mmol/L（85 mg/L）定義為低鈣血癥。然而，鈣離子水平檢測更加精準，也是低鈣血癥診斷的金標準（鈣離子＜1.33 mmol/L）。低鈣血癥的分級見表2。低鈣血癥的臨床表現復雜，涉及到多個器官和系統（表3）。

3.低鈣血癥的管理：低鈣血癥的主要治療目標為糾正低鈣，控制癥狀，避免嚴重并發癥的發生。骨改良藥物治療期間尤其是初始治療階段，應定期監測電解質。由于地舒單抗引起的低鈣血癥發生率相對較高，且可能導致較嚴重的低鈣血癥，因此在治療中應同時給予補充鈣、鎂和維生素，并密切監測血鈣水平。一項回顧性研究顯示，鈣和維生素D與地舒單抗同時使用可降低40%低鈣血癥的發生（HR=0.60，95% CI：0.45～0.81；P=0.000 7）。對于接受骨改良藥物治療的患者（除了出現高鈣血癥的患者），建議每天補充鈣（500 mg）和維生素D（400 IU），并定期監測血清鈣或鈣離子含量。

共識意見 2

中國人群骨改良藥物引起的低鈣血癥發生率低于國外人群，但仍需重視，治療過程中應盡早補鈣并定期監測血清鈣或鈣離子含量，避免嚴重低鈣血癥的發生。

三

腎不良反應

1.腎不良反應的發生率與危險因素：骨改良藥物可直接或間接引起不同程度的腎臟損傷。一項中國乳腺癌骨轉移患者長期（中位用藥時間為36個月）服用雙膦酸鹽的研究顯示，藥物相關1～2級和3級腎不良反應發生率分別為3.9%和0.7%。一項雙膦酸鹽用于輔助治療Ⅲ期乳腺癌的臨床研究顯示，接受唑來膦酸治療的患者藥物相關腎不良反應發生率為8.8%，接受伊班膦酸治療的患者為10.5%。一項中國乳腺癌骨轉移患者長期使用唑來膦酸安全性研究顯示，短期（≤24個月）使用唑來膦酸的患者，藥物相關腎不良反應發生率為0.7%，長期（＞24個月）使用唑來膦酸的患者為1.1%（P=0.676）。一項日本報道的因卡膦酸治療乳腺癌骨轉移研究中，患者均未發生腎不良反應，但病例數少，仍需大樣本研究予以驗證。地舒單抗通過網狀內皮系統清除，不經腎臟代謝，既往地舒單抗研究中報道的腎不良反應多為聯合化療引起。因此，臨床治療中應充分評估引起腎不良反應的危險因素，包括年齡＞65歲、合并使用腎損傷藥物（如非甾體抗炎藥、順鉑）、多發性骨髓瘤、合并糖尿病或高血壓等。

2.腎不良反應的臨床表現與診斷：骨改良藥物引起的腎不良反應多為急性腎損傷，包括急性間質性腎炎、急性腎小管壞死和腎小球病變等。急性腎損傷定義為不超過3個月的腎臟結構和功能的異常，可通過實驗室檢查、影像學檢查和病理活檢確診。急性腎損傷常表現為腎功能在48 h之內急劇下降，診斷標準為至少2次血肌酐升高的絕對值＞0.3 mg/dl。骨改良藥物引起的腎不良反應多發生于用藥后4.7～5.4個月，病程多在3個月內（急性腎損傷）。腎不良反應的發生風險隨著輸注速度的加快和劑量的增加而升高。腎不良反應臨床癥狀輕重不一，早期可無明顯臨床癥狀，尿常規檢查僅發現蛋白尿和（或）管型尿，嚴重者可發生氮質血癥、腎功能減退，甚至出現急性腎衰和尿毒癥等。肌酐清除率＜60 ml/min時，發生急性腎功能不全的風險增加。輕度腎不良反應多為可逆性損傷，嚴重者則為永久性損傷。

3.腎不良反應的管理：骨改良藥物引起的腎不良反應是可以預防的。每次用藥前進行評估，包括患者腎功能和有無腎臟相關基礎性疾病。連續幾次評估無異常可適當延長評估間期。根據腎小球的濾過率和蛋白尿情況，監測腎功能。臨床上多用肌酐清除率來判斷腎功能，肌酐清除率的正常值為80～120 ml/min。

適當延長輸注時間，定期檢測腎功能相關指標，及時予以對癥處理，必要時調整骨改良藥物劑量，可降低腎不良反應的發生率。雙膦酸鹽所致的急性腎損傷通過有效治療多數是可以逆轉的，少部分患者可能轉為慢性腎病，因此，使用雙膦酸鹽時應避免與有腎不良反應的藥物同時使用，并定期監測尿常規和腎功能。對于輕中度腎功能不全患者（肌酐清除率為30～＜80 ml/min），可根據血清肌酐清除率調整唑來膦酸劑量，使用帕米膦酸則無需調整劑量但建議輸注時間應＞4 h；對于嚴重腎功能不全患者（肌酐清除率＜30 ml/min），不推薦靜脈輸注帕米膦酸或唑來膦酸治療，伊班膦酸則需要減量至2 mg，每3～4周1次，并且每次輸注時間應＞1 h。地舒單抗不經腎臟代謝，當患者出現腎功能下降時，應充分排查其他原因，無需立即調整地舒單抗的使用劑量。雙膦酸鹽藥物具體調整方案見表4。

當發生抗腫瘤藥物或骨改良藥物相關的急性腎損傷時，若調整用藥2周后腎功能相關指標仍未恢復者（除肌酐清除率下降外，還包括持續性蛋白尿或24 h尿蛋白定量＞1 g），應盡早去腎內科就診，并進行早期干預。

共識意見 3

使用骨改良藥物前應進行腎功能評估，用藥過程中定期監測腎功能，及早發現腎臟損傷并盡早予以必要的干預措施。

四

流感樣癥狀

1.流感樣癥狀的發生率：既往Ⅲ期臨床試驗顯示，骨改良藥物流感樣癥狀的總體發生率高達19.8%。另有研究報道唑來膦酸流感樣癥狀的發生率約為9%，一過性發熱的發生率約為7.2%。一項隨機對照研究顯示，唑來膦酸和地舒單抗的急性流感樣癥狀發生率分別為14.5%和6.9%。

2.流感樣癥狀的臨床表現：骨改良藥物引起的流感樣癥狀多發生于首次注射3 d內，一般持續時間＜72 h。流感樣癥狀多為輕至中度，如發熱、疲乏、寒戰及關節或肌肉疼痛等。雙膦酸鹽（如唑來膦酸、伊班膦酸）引起的流感樣癥狀在初始用藥的第24～48 h達到高峰，3 d后逐漸緩解。

3.流感樣癥狀的管理：流感樣癥狀通過對癥處理多可明顯緩解，一般情況下無需預防性用藥，對于發生頻率高、癥狀明顯的患者，可酌情予以預防用藥。當體溫＜38.5 ℃時可采用物理降溫；當體溫≥38.5 ℃時，建議給予解熱鎮痛藥物及補液等對癥支持治療；而對于持續高熱的患者，可考慮聯合地塞米松等激素類藥物治療。

共識意見 4

流感樣癥狀相對其他不良反應發生率高，但多為一過性，且通過對癥處理可明顯緩解，必要時可予以預防用藥。

五

結語

既往研究報道骨改良藥物引起不良反應發生率見表5。多數骨改良藥物相關不良反應是可防可控的。通過規范化管理，可使骨改良藥物相關不良反應降至最低，從而提高腫瘤患者的治療效果和生活質量。

來源：中華腫瘤雜志

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