健忘是腦部血管在報警？章軍建/彭碧文/曾夢柳團隊揭示邊界相關巨噬細胞在血管性認知障礙中的免疫調控機制

腦邊界相關巨噬細胞（BAMs）是位于中樞神經系統（CNS）邊界區域的常駐免疫細胞，其生理功能及在神經系統疾病中的作用已有廣泛報道。然而，BAMs在血管性認知障礙和癡呆（VCID）中發揮作用的具體機制仍不明確。

2025年12月30日，武漢大學中南醫院神經內科章軍建、武漢大學基礎醫學院生理學系彭碧文、武漢大學中南醫院醫學研究中心曾夢柳團隊在Journal of Neuroinflammation發表：Border-associated macrophages: an emerging perspective from physiological basis and multi-disease roles to the mechanism of vascular cognitive impairment and dementia，揭示了邊界相關巨噬細胞：從生理基礎與多疾病作用到血管性認知障礙和癡呆機制的新視角。

本文系統綜述了BAMs的亞群分類、起源與分化過程、分子標志物以及其在高血壓、阿爾茨海默病（AD）、卒中等多種腦部疾病中的研究進展。在此基礎上，深入分析了BAMs參與VCID發病機制的潛在假說，包括：調控神經血管單元（NVU）穩態、在神經免疫炎癥中的核心作用、對中樞神經系統脂質代謝通路的影響以及在血管危險因素相關認知障礙（VRFCI）發病中的參與。本文提出的機制假說旨在為深入理解VCID的病理生理過程提供新視角，并可能為早期干預和靶向治療策略的開發開辟新方向。

圖一 BAMs在腦內的解剖分布

根據解剖位置，BAMs可分為五類：硬腦膜巨噬細胞（dmMΦ）、軟腦膜巨噬細胞（mMΦ）、血管周圍巨噬細胞（pvMΦ）、脈絡叢巨噬細胞（cpMΦ）和Kolmer細胞。

腦膜由三層結構組成：最外層的硬腦膜緊貼顱骨富含血管和淋巴管，是腦內免疫最活躍的區域之一，其中dmMΦ數量最多；中間的蛛網膜形成腦脊液（CSF）的外屏障；最內層的軟腦膜緊貼腦組織表面并包繞穿入腦內的血管，兩者之間形成血管周圍間隙（VRS）。mMΦ分布于蛛網膜下腔和軟腦膜，直接接觸腦脊液；脈絡叢位于腦室內，是腦脊液生成和血-腦脊液屏障（BCSFB）的關鍵部位，其內含兩類巨噬細胞：基質中的cpMΦ和面向腦室的Kolmer細胞，共同監控腦室環境。VRS（又稱Virchow-Robin腔）圍繞腦內小血管，結構因部位而異：在基底動脈周圍與蛛網膜下腔相通，在皮層則通向軟膜下腔，毛細血管處則為盲端。pvMΦ駐守于此，直接接觸血管、腦脊液和腦實質，發揮免疫監視、清除廢物、維持血-腦屏障等關鍵作用。由于VRS結構復雜且區域差異大，pvMΦ的功能可能具有多樣性，其精確定位仍需深入研究。

圖二 不同BAMs亞群的起源

關于BAMs的起源，學術界存在諸多爭議。過去認為BAMs完全由外周骨髓單核細胞補充，但近年研究揭示其起源更為復雜。早期照射實驗顯示BAMs可被骨髓來源細胞替代，但這可能因血-腦屏障受損所致；而使用氯膦酸脂質體局部耗竭BAMs后，發現其更新速度遠慢于外周巨噬細胞，提示存在非骨髓依賴的維持機制。

后續譜系示蹤研究證實：BAMs與小膠質細胞一樣，起源于胚胎卵黃囊中的早期紅髓祖細胞（EMPs）。在發育過程中，CD206?前體細胞分化為各類BAMs，而CD206?細胞則在TGF-β作用下成為小膠質細胞，兩者甚至可在特定條件下相互轉化。然而，不同BAM亞群的更新模式存在差異：血管周圍巨噬細胞（pvMΦ）在穩態下長期自我更新，不依賴外周單核細胞；硬腦膜巨噬細胞（dmMΦ）和脈絡叢巨噬細胞（cpMΦ）則隨年齡增長逐漸被造血干細胞（HSC）來源的單核細胞替代，表現為CD206表達下降、MHC-II升高；Kolmer細胞（位于脈絡叢頂端）在轉錄組和發育上更接近小膠質細胞，且在缺失Csf1r增強子（FIRE）的小鼠中一同缺失，提示共享胚胎起源。此外，pvMΦ并非直接形成，而是在出生后由軟腦膜巨噬細胞（mMΦ）遷移至VRS，依賴動脈平滑肌信號完成整合，說明mMΦ與pvMΦ具有發育連續性。值得注意的是，在衰老或炎癥狀態下，dmMΦ和cpMΦ表現出更強的抗原呈遞能力（MHC-II高表達），可能參與神經免疫調控。目前對BAMs起源的理解仍受限于技術手段（如照射、非特異性耗竭、譜系模型交叉表達等），亟需更精準的工具來解析各亞群的發育軌跡與功能異質性。

圖三 BAMs在多種腦部疾病中的作用與機制

缺血性卒中（IS）發生后，腦組織因缺氧缺糖引發一系列損傷反應，其中神經炎癥和神經血管單元（NVU）功能障礙是導致卒中后認知障礙（PSCI）的關鍵機制。

近年研究發現，BAMs在IS急慢性期扮演多重角色：

促炎作用：BAMs被激活后釋放TNF-α、IL-1β、IL-6等炎癥因子，并上調MMPs，破壞血腦屏障，加重腦水腫和神經損傷。

抗原呈遞：高表達MHC-II的BAMs可長期吞噬髓鞘碎片并將其排入腦脊液，在小膠質細胞功能下降后仍持續參與免疫清理。

雙重功能：部分BAMs（如CD206+亞群）促進血管滲漏，但另一些（如Lyve1+ CX3CR1?）則增強對淀粉樣蛋白β（Aβ）的清除；還有BAMs通過分泌MANF抑制星形膠質細胞過度活化，保護類淋巴系統功能。

來源復雜：部分常駐BAMs在卒中后被外周單核細胞替代，兩者功能可能不同，影響治療靶向性。

年齡與環境影響：在老年小鼠中，BAMs反而具有保護作用；而飲酒等血管危險因素可激活BAMs，加劇炎癥。此外，在蛛網膜下腔出血（SAH）中，BAMs（尤其是血管周圍巨噬細胞）既幫助清除紅細胞，又可能通過釋放IL-6和活性氧誘發腦血管痙攣，影響認知和運動功能。在帕金森病（PD）和多發性硬化（MS）中，BAMs也參與抗原呈遞、T細胞招募和神經炎癥，提示其在多種神經系統疾病中的共通作用。總之，BAMs高度異質，在卒中后既可“助紂為虐”，也能“雪中送炭”。深入解析其亞群動態、功能轉換及與認知預后的關系，有望為VCID提供新靶點。

圖四 與BAMs相關的、參與VCID發病機制的潛在通路

BAMs在多種腦疾病中的解剖定位、生理功能和病理機制，為理解生理和病理狀態下腦內免疫變化提供了新視角。

在高血壓、阿爾茨海默病和卒中等疾病中，涉及BAMs的眾多病理過程共同指向VCID相關通路，如神經炎癥、血腦屏障損傷以及類淋巴清除功能障礙。除上述機制外，其他病理生理過程也可能參與VCID，例如與其他神經病理過程（如α-突觸核蛋白病、tau蛋白病、淀粉樣β蛋白病）、遺傳因素（如載脂蛋白E ε4等位基因）、轉化生長因子-β1以及由固有免疫過程引起的組織損傷之間的相互作用。作為VCID領域的研究者，作者進一步聚焦BAMs在VCID發病中的潛在作用與機制。鑒于VCID病理生理的高度異質性和復雜性，多種機制可能將BAMs與VCID聯系起來。事實上，越來越多的研究已在各類VCID動物模型中探討BAMs的病理生理作用。在小鼠卒中模型研究中，BAMs對卒中后認知障礙結局的調控作用已得到初步驗證：研究發現卒中后小鼠同側梗死周邊皮層及對側相應區域出現慢性淀粉樣β蛋白沉積，28天時達高峰，且該沉積程度與新物體識別實驗和水迷宮測試所評估的認知損害顯著相關。CD206?Lyve1?邊界相關巨噬細胞（BAMs）可促進淀粉樣β清除，并在慢性腦低灌注中通過ApoE4通路加劇白質損傷，介導高血壓、衰老等危險因素對VCID的影響。BAMs因此可能是連接血管損傷與認知衰退的關鍵免疫樞紐和潛在治療靶點。

綜上，BAMs作為中樞神經系統免疫“守門人”，在生理穩態與多種腦疾病中發揮關鍵作用。深入解析其在血管性認知障礙與癡呆中的機制，不僅有助于揭示疾病本質，更將為早期診斷和精準治療提供全新靶點。

文章來源

https://doi.org/10.1186/s12974-025-03631-z

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