NEJM丨ctDNA指導的輔助阿替利珠單抗治療肌層浸潤性膀胱癌

撰文丨菠蘿西瓜

肌層浸潤性膀胱癌是一種侵襲性疾病，通常采用根治性膀胱切除術治療，可聯合或不聯合新輔助治療。 這些干預措施對許多患者來說是治愈性的；然而，約 50% 的患者會出現疾病復發，預后不良，生存期短。因此，建議進行輔助免疫治療，但目前尚缺乏數據表明該方法能顯著提高生存率 。 鑒于膀胱切除術后患者的預后差異很大，因此，一個目標是區分哪些患者存在隱匿性殘留病灶，需要進行額外治療；哪些患者可以安全地避免不必要的治療負擔。循環腫瘤 DNA （ ctDNA ） 檢測分子殘留病灶是多種癌癥的預后生物標志物，已被用于確定哪些結腸癌患者可能從輔助化療中獲益。在肌層浸潤性膀胱癌中，越來越多的證據表明， ctDNA 檢測也有助于指導輔助治療的決策。探索性數據和單組研究表明， ctDNA 狀態是膀胱切除術后的重要預后因素。此外，輔助免疫治療的獲益可能僅限于 ctDNA 陽性的患者。然而，盡管肌層浸潤性膀胱癌的前瞻性隨機試驗數據對于改變全球臨床實踐至關重要，但目前仍缺乏這方面的數據。因此， ctDNA 分析在肌層浸潤性膀胱癌中的應用仍處于探索階段。

IMvigor011 試驗旨在前瞻性地評估輔助 阿替利珠單抗 （ Atezolizumab ） 治療與安慰劑相比，在膀胱切除術后 1 年內通過連續分子殘留病灶檢測確診為 ctDNA 陽性的肌層浸潤性膀胱癌患者中的療效和安全性。本 研究 報告了 ctDNA 陽性患者隨機分組后的主要分析結果，以及持續 ctDNA 陰性患者的臨床結局 。

近日 ， 來自 英國 國家健康研究所生物醫學研究中心倫敦瑪麗女王大學巴茨癌癥研究所 的 Thomas Powles 教授 攜 IMvigor011 臨床研究團隊 在 The New England Journal of Medicine 雜志上發表文章 ctDNA -Guided Adjuvant Atezolizumab in Muscle-Invasive Bladder Cancer 。 本研究 發現 ， 在肌層浸潤性膀胱癌患者中， ctDNA 指導的 阿替利珠 單抗輔助治療較安慰劑組顯著延長了無病生存期和總生存期 。

試驗設計： 本研究是 一項國際性、雙盲、隨機對照的 III 期臨床試驗，比較 阿替利珠 單抗與安慰劑作為輔助治療方案在膀胱切除術后存在復發風險且 ctDNA 檢測呈陽性的患者中的療效 。 在監測階段，對中國大陸以外的患者采用 Signatera 分子殘留病灶檢測進行 ctDNA 連續監測，對中國大陸的患者采用華大基因天津醫學檢驗所的分子殘留病灶檢測。這兩種檢測方法的原理高度相似，可靠性也相當。每 6 周進行一次檢測，持續 9 個月，并在膀胱切除術后 1 年進行最后一次檢測。

在隨訪期間任何時間點 ctDNA 檢測結果呈陽性，且經研究者影像學評估（并由獨立審查機構確認）顯示無疾病進展，并符合治療階段入組標準的患者，均被隨機分組。隨機分組采用分層置換區組法，區組大小為 3 ，并通過交互式語音或網絡應答系統進行分配。患者按 2:1 的比例隨機分配至 阿替利珠 單抗（ 1680 mg ）組或安慰劑組，每 4 周靜脈注射一次，共 12 個周期，或持續至 1 年，或直至疾病復發或出現不可接受的毒性反應。 阿替利珠 單抗的劑量不得調整。隨機分組按淋巴結狀態（陽性 vs. 陰性）、腫瘤分期（ ≤pT2 vs. pT3 或 pT4 ） 、根據 VENTANA PD-L1 （ SP142 ） 檢測的程序性死亡配體 1 （ PD-L1 ） 狀態（ IC0 或 IC1 [PD-L1 存在于 <5% 的免疫細胞上 ] vs. IC2 或 IC3 [PD-L1 存在于 ≥5% 的免疫細胞上 ] ）以及從根治性膀胱切除術到第一個 ctDNA 陽性樣本的時間（ ≤20 周 vs. >20 周）進行分層 。 在試驗期間， ctDNA 檢測持續陰性的患者未接受 阿替利珠 單抗或安慰劑治療，并評估其無病生存期和總生存期。任何 ctDNA 檢測持續陰性且出現疾病復發的患者均按照當地指南接受治療。

入排標準： 符合以下條件的肌層浸潤性膀胱癌患者可納入監測階段：年齡至少 18 歲；東部腫瘤協作組（ ECOG ）體能狀態評分 ≤2 分（評分范圍為 0 ～ 5 分，分數越高表示殘疾程度越重）；手術分期為 (y)pT2 ～ 4aN0M0 或 (y)pT0 ～ 4aN+M0 ；經研究者影像學評估無病灶；且在膀胱切除術后 6 ～ 24 周入組。既往是否接受過新輔助化療的患者均符合入組條件。對于未接受過新輔助化療的患者，若因患者不符合入組條件、患者拒絕治療或醫生決定不宜進行輔助化療，則不予納入。

臨床終點： 主要終點為研究者評估的無病生存期，定義為從隨機分組到首次復發（尿路上皮癌的局部、泌尿道或遠處轉移）或任何原因死亡的時間。 次要終點包括總生存期（即從隨機分組到任何原因死亡的時間）、獨立審查機構評估的無病生存期、研究者評估的無遠處轉移生存期（即從隨機分組到診斷出遠處轉移或死亡的時間）、研究者評估的疾病特異性生存期（即從隨機分組到尿路上皮癌死亡的時間）、 ctDNA 清除（即基線時 ctDNA 陽性，且在第 3 或第 5 個治療周期 ctDNA 陰性）以及患者報告結局。探索性終點包括 研究者評估的無病生存期和相對于膀胱切除術日期的總生存期（針對持續 ctDNA 陰性的患者）。 安全性評估采用美國國家癌癥研究所不良事件通用術語標準（ CTCAE ） 5.0 版 。

臨床結果： 在 本研究中 共納入 761 例患者；其中 250 例 ctDNA 檢測呈陽性的合格患者被隨機分組（ 167 例分配至 阿替利珠 單抗組， 83 例分配至安慰劑組）。 阿替利珠 單抗組的中位無病生存期為 9.9 個月，而安慰劑組為 4.8 個月（首次發生疾病復發或死亡的風險比為 0.64 ； 95% CI 為 0.47 至 0.87 ； P=0.005 ）。 阿替利珠 單抗組的中位總生存期為 32.8 個月，而安慰劑組為 21.1 個月（死亡的風險比為 0.59 ； 95% CI 為 0.39 至 0.90 ； P=0.01 ）。接受 阿替利珠 單抗治療的患者中， 28% 出現 3 級或 4 級不良事件；接受安慰劑治 療的患者中， 22% 出現 3 級或 4 級不良事件（其中 7% 與 阿替利珠 單抗相關， 4% 與安慰劑相關）；分別有 3% 和 2% 的患者出現致命性不良事件（其中 2% 與 阿替利珠 單抗相關， 2% 與安慰劑相關，無致命性不良事件發生）。在 357 例持續 ctDNA 陰性的患者中， 1 年監測期結束時的無病生存率為 95% ， 2 年時為 88% 。

由此 ， 本研究 發現 ， 在肌層浸潤性膀胱癌患者中， ctDNA 指導的 阿替利珠 單抗輔助治療較安慰劑組顯著延長了無病生存期和總生存期。（ 本臨床試驗 由羅氏公司資助； IMvigor011 ClinicalTrials.gov 編號： NCT04660344 。）

原文鏈接：https://doi.org/10.1056/NEJMoa2511885

制版人：十一

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