Cell重磅！糖尿病發病的“終極密碼”被中國團隊破譯

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首次在原子層面看清糖尿病致病蛋白真容。

撰文：龍蕾

2026年初，上海交通大學與新華醫院聯合團隊在Cell期刊發表里程碑研究（圖1），首次解析了從2型糖尿病患者胰腺中直接提取的人胰島淀粉樣多肽（hIAPP）淀粉樣纖維的原子結構[1]。該研究揭示了一種前所未有的“Ω形折疊”形態，并發現了可能驅動該病理過程的關鍵配體結合位點。

圖1：該研究發表在Cell期刊

2型糖尿病全球患者近5億，其胰島β細胞功能衰退與hIAPP蛋白的錯誤折疊和沉積密切相關。數十年來，體外實驗始終無法復現人體內的真實病理結構。此次突破如同一把精準的“結構鑰匙”，不僅打開了理解疾病本質的黑匣子，更為開發革命性的診斷工具與治療方法奠定了決定性基礎，標志著我國在該領域已步入國際最前沿。

直面真容

鎖定患者體內的唯一“罪犯形態”

人類胰島淀粉樣多肽（hIAPP，即胰淀素）是2型糖尿病發病機制中的核心角色之一。在超過90%的患者胰島中，本應發揮生理調節作用的hIAPP會發生錯誤折疊，并不可逆地聚集形成堅硬的淀粉樣纖維。這些沉積物如同“細胞毒垢”，直接損傷分泌胰島素的β細胞，推動疾病進程。

然而，由于難以獲得高質量的患者胰腺樣本，科學界長期依賴體外實驗來推測hIAPP的病理結構。在體外實驗中，hIAPP在不同條件下能形成形態各異的纖維，呈現出復雜的“多態性”。究竟哪一種是人體內真正的致病形態？這個問題懸而未決。

中國研究團隊另辟蹊徑，他們從因胰腺腫瘤需接受手術的患者中，篩選出同時罹患2型糖尿病的個體，并精密切取其遠離腫瘤的正常胰腺組織作為研究樣本。通過嚴謹的對照，團隊證實了后續發現與糖尿病直接相關，而非腫瘤影響。

利用冷凍電鏡這一結構生物學利器，團隊首次直接觀測到了患者源性hIAPP纖維的真面目（圖2）。一個關鍵發現是：所有樣本中的纖維形態高度均一[1]。

圖2 一位患者樣本的hIAPP纖維冷凍電鏡結構

這與體外實驗的“多態性”形成鮮明對比，強烈提示在糖尿病的病理微環境中，存在一股強大的力量，驅使hIAPP穩定地走向同一種錯誤折疊的終態。

結構破譯

“Ω形折疊”與隱藏的“穩定幫手”

在高達2.9埃的分辨率下，hIAPP病理纖維的精細三維藍圖得以繪制。其結構之獨特，超出了既往所有認知。

1

獨特的“Ω形折疊”結構

分析顯示，纖維由兩股對稱的原絲螺旋纏繞而成。構成每根原絲的基本單元——hIAPP分子（第2至37號氨基酸），并非簡單線性排列，而是折疊成一個復雜的“Ω”形，如同一個立體的希臘字母[1]。該結構包含：

頭部區域：形成一個由疏水氨基酸包圍的中心空腔。

頸部區域：通過特異的“立體拉鏈”相互作用緊密咬合，穩定了Ω形的“脖頸”。

尾部區域：通過二硫鍵和氫鍵等進一步加固。

這種折疊方式通過密集的分子間作用力，形成了一個異常穩定的整體架構。這解釋了為何在復雜的人體內環境中，反而只產生單一、穩定的纖維類型。

2

神秘的“額外密度”：配體結合的關鍵線索

在結構中，研究人員發現了六個無法用hIAPP自身解釋的“額外電子密度”區域，正是位點1-6[1]。這如同在犯罪現場發現了未知嫌疑人的指紋，強烈暗示有其它分子（配體）結合在纖維上并參與穩定結構。

其中，位點3-5深埋于疏水的中心空腔內部，位點6則位于兩股原絲間的深溝中，這些位點環境獨特，結合可能最牢固、最特異[1]。研究團隊推測，這些配體很可能是脂質或脂代謝物。在體內，它們可能扮演了“分子模具”或“化學膠水”的角色：填充空腔，提供結構支撐，引導并鎖定hIAPP完成最終的Ω形病理折疊。沒有這些體內特有的“幫手”，hIAPP在體外就無法組裝出如此精密的致病結構。

表1：患者體內與實驗室中hIAPP纖維的核心差異

曙光乍現

機制闡釋與治療新紀元

原子結構的解析，為理解疾病機制和開發新療法提供了前所未有的精準地圖。

1

病理折疊的“配體驅動”假說

為何唯獨特定的體內環境能產生Ω形折疊？研究提出了核心假說：未知配體（如脂質）的結合是完成病理折疊的關鍵驅動力。這些配體可能通過占據中心空腔（位點3-5），為hIAPP提供折疊模板，并促進頸部拉鏈的正確形成；同時，結合在原絲界面（位點6）的配體則像“鉚釘”一樣加固整體結構。這完美解釋了病理環境的特異性：缺乏這些“幫手”，hIAPP便無法在體外完成相同的致命折疊。

2

連接糖尿病與阿爾茨海默病的“結構橋梁”

研究有一個意外而重要的發現：病理hIAPP纖維與阿爾茨海默病（AD）大腦中的Aβ淀粉樣纖維，在一段8個氨基酸的區域內具有幾乎相同的三維結構（圖3）。這為臨床觀察到的“糖尿病患者AD風險增高”現象，提供了確鑿的分子結構證據[1]。兩種疾病的錯誤折疊蛋白可能通過“交叉播種”相互催化（圖3），這也意味著，針對這一共同結構特征的藥物，有望對兩種重大慢性病同時起效。

圖3 胰腺hIAPP纖維與阿爾茨海默病Aβ纖維結構的比較以及“交叉播種”現象

3

精準醫療的新靶點：診斷與治療的雙重突破

這一結構藍圖的實用價值巨大：

早期診斷的曙光：動物研究表明，hIAPP沉積早于臨床癥狀。若能設計出特異性結合病理纖維（尤其是位點6）的分子影像探針，便可能通過PET等技術在癥狀出現前實現糖尿病的超早期診斷，真正實現早防早治。

靶向治療的新策略：結構顯示，位點6與AD Tau蛋白纖維上結合綠茶提取物EGCG的位點類似。這提示EGCG或其衍生物可通過結合并瓦解hIAPP纖維來發揮作用。未來，可以此結構為模板，進行計算機輔助藥物設計，篩選能精準結合并抑制纖維形成或促進其解聚的小分子藥物，開創疾病修飾療法的新紀元。

結語

這項發表于Cell的研究，是一次從臨床難題出發、以前沿技術突破、最終服務于疾病診治的典范之作。它不僅首次在原子尺度上揭示了2型糖尿病關鍵致病蛋白的真實形態，破解了其穩定存在的結構密碼，更重要的是，它清晰地指明了多個可干預的精準靶點，為開發早期診斷工具和顛覆性療法提供了堅實的科學依據。

從一張精密的原子結構圖出發，我們看到了預防、診斷和治療2型糖尿病的全新可能性。這項源自中國的原創性科學突破，正引領全球糖尿病研究邁向一個基于深刻結構理解的嶄新時代。

參考文獻：

[1].Liu W, Han J, Gong W, Zhang F, Cao Q. Structure of pancreatic hIAPP fibrils derived from patients with type 2 diabetes. Cell. 2026 Jan 2:S0092-8674(25)01377-7.

責任編輯丨蕾蕾

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