《Cell》最新研究：為什么手腳劃傷能快速愈合，脊髓損傷卻難恢復？

你的手被劃傷，皮膚幾天就愈合了；但如果你的脊髓受傷，神經卻幾乎無法自我修復。為什么身體有些部分能“自愈”，而大腦和脊髓卻不行？

基于此，2026年1月6日，倫敦帝國理工學院Simone Di Giovanni研究團隊在《Cell》雜志發表了“A glycolytic shunt via the pentose phosphate pathway is a metabolic checkpoint for nervous system sensory homeostasis and axonal regeneration”揭示了通過磷酸戊糖途徑的糖酵解旁路是神經系統感覺穩態和軸突再生的一個代謝檢查點。

研究人員發現，磷酸戊糖途徑（PPP）在感覺神經中具有“一通兩用”的關鍵作用：在正常狀態下，它通過產生NADPH維持氧化還原平衡，保障機械感覺功能；而在坐骨神經損傷后則轉而生成核糖-5-磷酸，為核糖核苷酸合成提供原料，從而驅動軸突再生。相比之下，脊髓損傷后PPP保持失活，可能是中樞神經難以再生的重要原因。令人振奮的是，通過在神經元中過表達PPP關鍵酶轉酮醇酶或直接口服核糖即可重新激活該通路，促進感覺和運動軸突再生并顯著改善脊髓損傷后的功能恢復。這一發現揭示PPP是連接神經生理功能與再生能力的代謝“開關”，為中樞神經系統修復提供了簡單而有潛力的新策略。

圖一 磷酸戊糖途徑在外周投射的坐骨神經軸漿中富集

為了弄清為什么外周神經能再生而中樞神經不能，研究人員巧妙利用了背根神經節神經元的“Y”形結構：它的外周分支（如通往皮膚的）受傷后能再生，而中樞分支（進入脊髓的）卻幾乎不能。他們分別提取了這兩部分軸突內的內容物（軸漿）并通過高精度蛋白質組學分析進行對比。

結果顯示，外周和中樞軸突的蛋白質組成截然不同：外周軸突中顯著富集PPP的關鍵酶，而中樞軸突則更多表達三羧酸循環相關蛋白。這一發現通過免疫印跡、免疫染色和單細胞轉錄組數據得到多重驗證，并且排除了膠質細胞污染的可能，確認是軸突自身的特性。

更關鍵的是，利用質譜成像技術直接“看到”了代謝物分布：外周軸突中PPP的核心產物核糖-5-磷酸的水平遠高于中樞軸突且明確位于軸突內部。這說明，再生能力強的外周神經不僅“裝備”了更多PPP酶，還實實在在地用它來生產關鍵原料。

綜合來看，磷酸戊糖途徑就像外周神經自帶的“修復工具包”：平時靠它產生的NADPH抵抗氧化壓力，維持正常感覺功能；受傷后則快速調用它生成核糖-5-磷酸，為合成RNA和DNA提供原料，支撐軸突再生。而中樞神經缺乏這一代謝優勢，可能是其難以自我修復的重要原因。

圖二 磷酸戊糖途徑守護機械感覺

外周神經軸突之所以富集PPP酶，很可能是因為它們長期暴露在走路、觸碰等機械刺激中，這些活動既增加了能量消耗，也帶來了更多氧化壓力。研究發現，外周軸突中的活性氧水平明顯高于中樞軸突，而同時還原型輔酶Ⅱ（NADPH）和還原型谷胱甘肽（關鍵抗氧化劑）也顯著升高，說明PPP正在“加班”提供抗氧化保護。

為了驗證機械刺激是否真的激活PPP，研究人員輕刷小鼠后腳，結果外周神經迅速響應：NADPH/NADP?比值和谷胱甘肽水平上升，活性氧被有效清除；而中樞軸突幾乎毫無反應。這說明PPP是外周神經應對日?！澳p”的專屬防御機制。

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當用藥物抑制PPP關鍵酶（G6PD）時，小鼠在幾小時內就出現機械性異常疼痛：因為抗氧化能力崩潰，活性氧堆積。直接給神經加過氧化氫也會引發同樣疼痛，而補充谷胱甘肽則能逆轉癥狀，證明PPP通過NADPH維持氧化還原平衡，對正常感覺至關重要。

更進一步，科學家在感覺神經元中特異性敲除PPP關鍵酶轉酮醇酶，小鼠同樣出現痛覺過敏，且無法在機械刺激下啟動抗氧化反應。

這些結果共同表明：外周神經進化出了一套“就地防御”策略：通過局部激活PPP，實時清除活性氧，保障在頻繁機械活動中仍能穩定傳遞感覺信號。這種區室化的代謝適應，正是其維持功能與再生能力的重要基礎。

圖三 磷酸戊糖途徑在可再生的坐骨神經損傷后被激活

為了弄清為什么外周神經受傷后能再生而脊髓不能，研究人員對比了坐骨神經損傷和脊髓損傷后的代謝變化。他們發現：只有坐骨神經損傷會強力激活PPP的“非氧化分支”特別是轉酮醇酶和轉醛醇酶1這兩個關鍵基因顯著上調，從而大量生成核糖-5-磷酸。

這種激活由c-Myc和缺氧誘導因子1α共同驅動，且伴隨著糖酵解增強、線粒體氧化磷酸化被抑制，說明細胞主動把葡萄糖“分流”到PPP，優先制造再生所需的原料。結果是：核苷酸合成增加、RNA生產加速、轉錄活性提升，整個神經元進入“修復模式”。

而在脊髓損傷后，這些變化幾乎沒出現：PPP未被激活，氧化磷酸化照常運行，RNA合成反而下降，神經元無法啟動再生程序。

代謝組學進一步證實：坐骨神經損傷后，核糖-5-磷酸、ATP、UTP等再生關鍵分子明顯增多；脊髓損傷則與正常狀態無異。

簡言之，外周神經擁有一種“損傷即啟動”的代謝開關，通過PPP快速切換到再生模式；而中樞神經缺乏這一能力，導致修復失敗。

圖四 核糖補充可促進脊髓損傷后的功能恢復

為評估核糖驅動的分子和再生變化是否能轉化為功能改善，作者評估了接受深部脊髓挫傷并口服D-核糖或水的小鼠的運動和感覺表現。

接受核糖治療的脊髓損傷小鼠運動和感覺功能明顯改善：在BMS評分中表現更好，更多小鼠能穩定完成足底踏步；網格行走測試顯示后肢失誤更少；步態分析發現步幅更長、更寬，說明負重和協調能力增強。同時，機械敏感性更接近損傷前水平，提示感覺功能恢復。

解剖學分析揭示了功能改善的基礎：核糖治療組小鼠脊髓運動神經元上的興奮性突觸增多，損傷下方的五羥色胺能軸突密度也顯著升高，表明促進了突觸可塑性和神經纖維再生。

這些結果表明，口服核糖不僅能激活再生相關代謝通路，還能切實提升脊髓損傷后的運動與感覺功能，為臨床轉化提供了一種簡單、可行且有潛力的治療策略。

總結

本研究揭示PPP是神經系統在穩態維持與損傷修復之間切換的關鍵代謝開關：平時用于抗氧化保護，受傷后則驅動再生。外周神經因持續機械活動可能處于“預激活”狀態，而中樞神經因缺乏此類刺激和能量優先分配策略，難以啟動修復程序。這一發現不僅闡明了外周與中樞再生能力差異的代謝根源，也為通過調控PPP（如補充核糖）促進脊髓損傷修復提供了新思路和可行策略。

文章來源

https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.12.003

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