2025年度心身醫(yī)學(xué)領(lǐng)域八大進(jìn)展

在過去的一年中，心身醫(yī)學(xué)取得了突飛猛進(jìn)的成就。本文就2025年心身醫(yī)學(xué)領(lǐng)域取得的重要進(jìn)展進(jìn)行簡要概述。

▋一、腺苷：快速抗抑郁的共同核心通路

北京腦科學(xué)與類腦研究所羅敏敏教授團(tuán)隊(duì)、中國科學(xué)院長春應(yīng)用化學(xué)研究所王曉輝團(tuán)隊(duì)聯(lián)合研究發(fā)現(xiàn)，腺苷信號(hào)是氯胺酮與電休克療法（ECT）快速抗抑郁的共同核心通路。研究發(fā)現(xiàn)，氯胺酮和ECT均能快速誘導(dǎo)抑郁小鼠的內(nèi)側(cè)前額葉皮層與海馬體的腺苷水平升高；若通過基因敲除或藥物拮抗腺苷A1與A2a受體，二者的抗抑郁效果會(huì)被完全消除，這證實(shí)腺苷信號(hào)通路是抗抑郁作用的特異性介導(dǎo)者。機(jī)制層面進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，氯胺酮通過調(diào)控細(xì)胞能量代謝，促使細(xì)胞內(nèi)腺苷水平積累，隨后通過核苷轉(zhuǎn)運(yùn)體釋放到細(xì)胞外，最終實(shí)現(xiàn)胞外腺苷水平的升高。基于這一機(jī)制，研究團(tuán)隊(duì)還開發(fā)出了一系列氯胺酮衍生物。該研究不僅揭示“腺苷信號(hào)”是氯胺酮、ECT等快速抗抑郁手段的共同介導(dǎo)機(jī)制，還明確了內(nèi)側(cè)前額葉皮層中腺苷A1/A2a受體通路的核心作用，為開發(fā)更安全、更有效的抗抑郁療法提供了關(guān)鍵新靶點(diǎn)與新思路。上述研究成果發(fā)表于Nature。

▋二、內(nèi)感受神經(jīng)環(huán)路（INC）異常是心身疾病的共享神經(jīng)機(jī)制

東南大學(xué)袁勇貴教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合江南大學(xué)周振和教授團(tuán)隊(duì)系統(tǒng)分析了4類代表性的心身疾病（潰瘍性結(jié)腸炎、高血壓、慢性疼痛、2型糖尿病）與INC形態(tài)學(xué)改變的因果效應(yīng)。研究進(jìn)一步評(píng)估了INC形態(tài)學(xué)改變對抑郁發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的影響，并探討了INC在軀體疾病進(jìn)展為抑郁過程中的中介作用。結(jié)果顯示，4種心身疾病均可導(dǎo)致INC關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)-左腹側(cè)間腦（L-VDC）體積減少，而INC的形態(tài)學(xué)異常顯著增加了抑郁的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。這一發(fā)現(xiàn)提示，內(nèi)感受功能障礙可能在抑郁臨床癥狀出現(xiàn)之前就已存在，并參與其發(fā)生過程。中介分析表明，L-VDC在軀體癥狀與抑郁癥狀之間扮演關(guān)鍵橋梁角色，該結(jié)論在不同數(shù)據(jù)集中均得到驗(yàn)證。綜上，該研究揭示INC的結(jié)構(gòu)異常不僅是抑郁障礙的重要風(fēng)險(xiǎn)因素，更可能是多種軀體疾病共病抑郁的共享神經(jīng)機(jī)制。上述研究成果發(fā)表在Psychotherapy and Psychosomatics。

▋?nèi)⒏闻K乙酰輔酶A代謝在“肝-腦”軸調(diào)節(jié)壓力中扮演關(guān)鍵角色

華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院王芳教授團(tuán)隊(duì)通過小鼠模型研究慢性應(yīng)激如何通過肝源性乙酸影響神經(jīng)炎癥，從而誘發(fā)抑郁樣行為。研究發(fā)現(xiàn)，肝臟作為代謝中心，通過乙酰輔酶A水解向大腦傳遞信號(hào)，有助于緩沖應(yīng)激。在小鼠慢性社會(huì)挫敗應(yīng)激模型中，肝臟發(fā)生了從葡萄糖向乙酸的代謝轉(zhuǎn)向，隨后糖皮質(zhì)激素抑制了乙酰輔酶A水解酶ACOT12的轉(zhuǎn)錄，增加了應(yīng)激易感性。肝臟特異性過表達(dá)ACOT12可通過增加乙酸生成緩解抑郁樣行為，乙酸促進(jìn)腹側(cè)海馬組蛋白乙酰化，進(jìn)而增強(qiáng)星形膠質(zhì)細(xì)胞中程序性死亡受體配體1（PD-L1）的表達(dá)，抑制神經(jīng)炎癥并恢復(fù)抑制性突觸傳遞功能。該研究結(jié)果表明，肝臟乙酰輔酶A水解是關(guān)鍵的“肝-腦”軸組成部分，在調(diào)控抑郁易感性中發(fā)揮重要作用。上述研究成果發(fā)表在Cell Metabolism。

▋四、“免疫細(xì)胞-腸道-腦”軸：揭示抑郁癥的新型調(diào)控機(jī)制

東南大學(xué)姚紅紅教授團(tuán)隊(duì)系統(tǒng)性揭示了抑郁癥發(fā)病中“免疫細(xì)胞-腸道-腦”軸的新型調(diào)控機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)，抑郁模型小鼠與抑郁癥患者體內(nèi)CD8+干細(xì)胞樣記憶性T細(xì)胞（TSCM）均異常升高，且與抑郁嚴(yán)重程度呈顯著正相關(guān)。值得注意的是，該細(xì)胞并不直接進(jìn)入大腦，而是通過PPBP-CXCR2信號(hào)軸遷移至腸道。宏基因組與代謝組學(xué)分析進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，CD8+TSCM細(xì)胞會(huì)誘發(fā)腸道炎癥，導(dǎo)致雙歧桿菌屬Bifidobacterium scardovii豐度下降，進(jìn)而使其代謝產(chǎn)物高香草酸合成減少。這一系列變化最終引發(fā)腦內(nèi)神經(jīng)炎癥與突觸可塑性損傷，推動(dòng)抑郁癥發(fā)生。該研究首次揭示CD8+TSCM細(xì)胞與腸道微生物代謝在抑郁癥中的互作機(jī)制，既深化了對抑郁癥免疫病理機(jī)制的認(rèn)知，也為靶向“免疫細(xì)胞-腸道-腦”軸的抑郁癥臨床干預(yù)提供了新方向。上述研究成果發(fā)表在Nature Communications。

▋五、卒中后情緒障礙（PSEDs）的神經(jīng)免疫新機(jī)制

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院徐天樂教授團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)，血清中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)（NETs）是PSEDs的關(guān)鍵標(biāo)志物。血腦屏障發(fā)生受損后NETs會(huì)滲透至腦實(shí)質(zhì)，釋放脂質(zhì)運(yùn)載蛋白2（Lcn2），誘導(dǎo)星形膠質(zhì)細(xì)胞增生，進(jìn)而引發(fā)情緒障礙。在腦卒中小鼠模型和臨床隊(duì)列研究中，經(jīng)顱直流電刺激可抑制NETs浸潤及Lcn2釋放，顯著緩解PSEDs癥狀，外源性補(bǔ)充Lcn2則會(huì)抵消該治療效果。該研究揭示了“NETs-Lcn2-星形膠質(zhì)細(xì)胞”神經(jīng)免疫通路在PSEDs中的核心作用，為卒中后情緒障礙提供了新的治療靶點(diǎn)和非侵入性干預(yù)策略。上述研究成果發(fā)表在Neuron。

▋六、鼻腔菌群失調(diào)通過“鼻-腦”軸促進(jìn)抑郁發(fā)生

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院李敏教授團(tuán)隊(duì)及駱艷麗教授團(tuán)隊(duì)開展研究，首次揭示了鼻腔金黃色葡萄球菌與抑郁癥之間的密切關(guān)聯(lián)。研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者鼻腔內(nèi)金黃色葡萄球菌的定植水平顯著高于健康人群，且該細(xì)菌的豐度與患者的抑郁、焦慮評(píng)分呈正相關(guān)。進(jìn)一步的機(jī)制解析顯示，金黃色葡萄球菌的基因組中含有編碼17β-羥基類固醇脫氫酶的基因。17β-羥基類固醇脫氫酶屬于性激素降解酶，能夠降解鼻腔內(nèi)的睪酮與雌二醇；而性激素水平的下降，會(huì)進(jìn)一步導(dǎo)致小鼠腦內(nèi)多巴胺和血清素等關(guān)鍵神經(jīng)遞質(zhì)水平降低。這些發(fā)現(xiàn)明確了鼻腔金黃色葡萄球菌可通過降解性激素，影響腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)水平，從而誘發(fā)抑郁樣行為。上述研究成果發(fā)表在Nature Microbiology。

▋七、早發(fā)性與晚發(fā)性抑郁具有不同的遺傳結(jié)構(gòu)

卡羅琳斯卡醫(yī)學(xué)院Yi Lu團(tuán)隊(duì)圍繞早發(fā)性抑郁癥（首次診斷≤25歲）與晚發(fā)性抑郁癥（首次診斷≥50歲）的遺傳結(jié)構(gòu)差異展開分析。全基因組關(guān)聯(lián)分析顯示，早發(fā)性抑郁癥與12個(gè)全基因組顯著位點(diǎn)存在關(guān)聯(lián)，晚發(fā)性抑郁癥則僅與2個(gè)位點(diǎn)相關(guān)。這一差異提示，早發(fā)性抑郁癥可能具有更為明顯的遺傳成分。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，兩種亞型的遺傳相關(guān)性處于中等水平，說明二者雖共享部分遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素，但也具備獨(dú)特的遺傳基礎(chǔ)，從遺傳層面支持它們可能是部分不同的疾病亞型。研究首次證實(shí)了早發(fā)性抑郁癥的多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分可有效預(yù)測患者初次診斷后10年內(nèi)的自殺未遂風(fēng)險(xiǎn)，為臨床風(fēng)險(xiǎn)分層提供了重要依據(jù)。該研究揭示了早發(fā)性與晚發(fā)性抑郁癥具有部分不同的遺傳架構(gòu)，為抑郁癥的亞型分類及精準(zhǔn)精神病學(xué)干預(yù)提供了遺傳層面的證據(jù)支撐。上述研究成果發(fā)表在Nature Genetics。

▋八、低強(qiáng)度經(jīng)顱聚焦超聲（tFUS）靶向調(diào)控杏仁核活動(dòng)改善情緒癥狀

德克薩斯大學(xué)奧斯汀分校戴爾醫(yī)學(xué)院Gregory A. Fonzo團(tuán)隊(duì)通過tFUS直接刺激杏仁核，實(shí)現(xiàn)了情緒相關(guān)腦功能和癥狀的顯著改善。研究發(fā)現(xiàn)tFUS較假刺激顯著降低左側(cè)杏仁核血氧水平依賴信號(hào)并且增強(qiáng)了杏仁核與右背外側(cè)前額葉皮層的功能連接，這表明tFUS可以直接調(diào)控杏仁核活動(dòng)。連續(xù)3周共15次tFUS刺激治療情緒障礙患者的結(jié)果顯示，患者的抑郁、焦慮、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙等癥狀明顯改善，杏仁核對情緒面孔的反應(yīng)減弱，并且重復(fù)tFUS耐受性良好，無嚴(yán)重不良反應(yīng)。結(jié)果證實(shí)了tFUS能夠非侵入性地直接調(diào)節(jié)人類杏仁核，重復(fù)性tFUS治療在改善情緒與焦慮障礙癥狀方面安全且具有巨大潛力。上述研究成果發(fā)表在Molecular Psychiatry。

（執(zhí)筆人：東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院心身醫(yī)學(xué)科 葉詩意 袁勇貴）