JITC丨孫洋/程海波/陳紅旗聯合揭示大麻二酚抑制結直腸腺瘤進展的分子機制

結直腸癌的發病率和死亡率均居惡性腫瘤排名前三。進展性腺瘤或晚期鋸齒狀病變是結直腸癌明確的癌前病變因素，但臨床上尚缺乏安全有效的藥物用于結直腸腺瘤的防治或復發。

近日，南京大學生命科學學院、醫藥生物技術全國重點實驗室孫洋教授團隊，聯合南京中醫藥大學程海波教授、上海交通大學附屬第六人民醫院陳紅旗博士在歐洲腫瘤免疫學會會刊Journal forImmunoTherapyof Cancer上發表題為Cannabidiol suppressesemergency MDSCsgeneration by disturbing EEF1B2-mediated C/EBPβ protein synthesis in colorectal adenomas的研究論文。該研究揭示了天然活性分子大麻二酚抑制結直腸腺瘤進展的分子機制：其通過靶向結合EEF1B2并抑制該蛋白的翻譯延伸功能，干擾下游轉錄因子C/EBPβ的合成，從而阻斷腫瘤微環境中髓源性抑制細胞（Myeloid-derived suppressor cells, MDSCs）的分化與生成。這一過程重塑了腺瘤局部的免疫抑制微環境，促進了T細胞活化，最終抑制了結直腸腺瘤進展。

研究背景

臨床挑戰：結直腸癌的發病率和死亡率均居惡性腫瘤排名前三。進展性腺瘤或晚期鋸齒狀病變是 結直腸癌明確的癌前病變因素，內鏡下或手術切除是治療結直腸腺瘤的主要手段。目前臨床上尚缺乏安全有效的藥物用于結直腸腺瘤的預防、治療或復發。結直腸腺瘤的癌變過程通常存在5-10年的關鍵時間窗口，把握此窗口期進行早期預防與干預，意義重大且尤為緊迫。

關鍵問題：在結直腸腺瘤階段實施早期免疫干預，能否有效阻止其向結直腸癌的進展？其關鍵免疫調控機制是什么？

研究切入點：基于課題組前期關于大麻二酚調控巨噬細胞代謝并抑制結腸癌進展的研究基礎， 該研究進一步利用單細胞轉錄組測序技術，系統解析了大麻二酚在結腸腺瘤階段的免疫調控作用，結果發現大麻二酚可顯著減少結腸腺瘤小鼠模型中髓源性抑制細胞（MDSCs）的募集。鑒于MDSCs在腫瘤免疫抑制微環境中的核心作用，該研究圍繞其分化與調控機制展開了深入研究。

主要發現

無論在AOM/DSS結腸炎-癌轉化模型還是高脂飲食誘導的Apcmin/+小鼠原發性結腸腺瘤模型中，大麻二酚均可顯著抑制結腸腺瘤的發生發展。單細胞測序結果提示，大麻二酚能顯著降低兩種模型中MDSCs的數量。機制上，大麻二酚通過直接結合EEF1B2蛋白的鳥嘌呤核苷酸交換因子結構域，抑制其翻譯延伸功能，進而干擾下游關鍵轉錄因子C/EBPβ的蛋白合成。該過程阻斷了MDSCs的分化與生成，增強了T細胞活化，最終抑制了結直腸腺瘤進展。

研究意義與展望

• 該研究揭示了大麻二酚在抑制結直腸腺瘤發生發展中的重要作用，為結直腸腺瘤的早期預防與干預提供了新的潛在治療策略；

• 該研究發現了大麻二酚可作為一種天然的小分子EEF1B2抑制劑，通過阻斷C/EBPβ的蛋白翻譯合成，抑制髓源性抑制細胞（MDSCs）的分化與生成，進而重塑結直腸腺瘤的免疫微環境；

• 該研究不僅證實了大麻二酚在結直腸腺瘤中的治療潛力，也凸顯了其靶向EEF1B2-C/EBPβ軸在多種MDSCs相關疾病中的廣泛應用前景。

南京大學生命科學學院潘潔博士（現在南京醫科大學工作）和趙立鑫碩士為該論文的共同第一作者，南京大學生命科學學院孫洋教授、南京中醫藥大學程海波教授和上海交通大學附屬第六人民醫院陳紅旗博士為該論文的共同通訊作者，南京大學生命科學學院徐強教授對該研究提出寶貴意見。

原文鏈接：https://jitc.bmj.com/content/14/1/e013081

制版人：十一

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