Nature Aging：這種毒素能夠專殺衰老細胞，與化療藥物協(xié)同抗癌

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

細胞衰老是一種以生長停滯為特征的現(xiàn)象，其影響廣泛，涵蓋了從胚胎發(fā)育和組織修復到衰老和疾病等多個方面。衰老的細胞會隨著時間的推移在組織中積聚，并通過分泌促炎因子導致慢性炎癥，這種現(xiàn)象被稱為衰老相關分泌表型（SASP）。

在癌癥中，盡管衰老最初會成為腫瘤發(fā)展的障礙，但后來卻會通過促進炎癥和組織重塑來促進腫瘤生長和轉移。值得注意的是，化療是一把雙刃劍，它會形成一種衰老細胞的環(huán)境，這些細胞會導致治療相關的不良反應，并有可能促進腫瘤復發(fā)。因此，將化療與間歇性使用靶向清除衰老細胞的藥物（Senolytics 藥物）相結合的新抗腫瘤療法，應能降低腫瘤的耐藥性和復發(fā)率。

近年來，研究人員已發(fā)現(xiàn)多種具有不同作用靶點的 Senolytics 藥物，但它們的作用靶點眾多且仍不明確，還存在著治療范圍狹窄、脫靶毒性、效力低或生物利用度有限等問題。因此，還需要改進的抗衰老治療方法和化合物來有效靶向清除衰老細胞，以改善相關疾病管理。

2026 年 1 月 12 日，Nature 子刊Nature Aging上發(fā)表了一篇題為：Senotoxins target senescence via lipid binding specificity, ion imbalance and lipidome remodeling 的研究論文。

該研究揭示了成孔毒素刺胞溶血素 I（Sticholysin I，StnI）的抗衰老特性，解析了 StnI 及其改造版StnIG能夠有效且特異性殺死衰老細胞的機制，證明了其能夠與誘導衰老的化療協(xié)同作用，促使小鼠的實體瘤消退。

衰老是導致機體老化的一個因素，也是腫瘤發(fā)展的障礙，但其持續(xù)積累會引發(fā)炎癥和癌癥復發(fā)。因此，當腫瘤微環(huán)境中出現(xiàn)衰老現(xiàn)象時，可能會威脅化療的成功。

刺胞溶血素 I（Sticholysin I，StnI），是一種從加勒比海葵中分離的成孔毒素，其核心功能是與靶細胞的細胞膜上的特定脂質（尤其是鞘磷脂）高親和力結合，結合后，多個毒素單體在膜上聚集，寡聚化形成一個環(huán)狀跨膜孔道，這會破壞細胞膜的完整性，使得離子和小分子可以自由進出細胞，最終導致細胞因滲透壓失衡而膨脹、破裂并死亡。

在這項最新研究中，研究團隊確定了成孔毒素StnI的抗衰老特性，StnI 及其經改造優(yōu)化后的形式StnIG，能夠選擇性地抑制化療誘導的衰老癌細胞以及衰老原代細胞的存活能力。研究團隊進一步證實，其選擇性是由與衰老相關的特定結合和脂質比例介導的，包括受損的膜雙層不對稱性。

從機制上來說，StnIG 會促使衰老細胞中的鈉離子和鈣離子內流，并導致鉀離子持續(xù)外流。從而引發(fā)一個致命的連鎖反應：成孔毒素在細胞膜上形成孔道 → 鈣離子內流 → 激活鈣離子激活的鉀通道 → 鉀離子大量外流 → 細胞內鉀濃度驟降 → 同時啟動細胞凋亡和焦亡 → 細胞死亡。這一機制解釋了為什么 StnIG 能夠如此有效地殺死衰老細胞——因為衰老細胞膜的特性使它們對這個由離子失衡驅動的死亡通路特別敏感。最后，研究團隊證明了 StnIG 能與誘導衰老的化療協(xié)同作用，促使小鼠的實體瘤消退。

總的來說，這些研究結果表明，StnI 和 StnIG 是具有潛在抗癌治療價值的抗衰老毒素（senotoxin）。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s43587-025-01030-w